乳腺癌發現新靶點，與25%死亡相關的三陰性患者添生機
科學家發現新靶點，乳腺癌擴散、轉移有望得到遏制。冷泉港實驗室（GSHL）科學家們近期發現了一種 RNA 調控基因片段，可能與乳腺癌的擴散相關。研究人員在動物實驗中敲掉了這一靶向 RNA，減少了腫瘤的轉移性生長。相關研究結果發表在Nature子刊上。
事實上，早在 2016 年，Nature子刊就對 GSHL 的教授兼研究總監 David Spector 團隊的相關研究做過報道。當時他們就發現了數十種 RNA 分子，在乳腺癌細胞中比同類非癌細胞中更加普遍。這些 RNA 都是長非編碼 RNA（IncRNA），也就是不編碼蛋白質的 RNA 分子，主要在細胞內部起調節作用。
此番報道的，是針對 RNA 25（MaTAR 25）如何影響小鼠乳腺癌細胞的研究結果。
Spector 實驗室研究生 Kung-Chi Chang 通過實驗發現，MaTAR 25 以多種方式促進了癌症的發展，包括：促進癌細胞生長、遷移、侵襲組織。敲掉 MaTAR 25後，研究取得了驚人的效果。
據研究者介紹，不僅腫瘤細胞大量壞死，肺轉移也明顯減少了。“這的確給了我們一些非常令人興奮的數據，即該 RNA 分子具有作為治療靶標的潛力。”
Spector 團隊還發現，MaTAR 25 人類直系同源物 LINC01271 與乳腺癌腫瘤中更具侵略性的經相關。目前，他們正在研究敲掉 LINC01271 對人源乳腺癌模型中的腫瘤生長和轉移的影響。
乳腺癌是女性常見癌種。儘管近 20 年來，乳腺癌的早期治癒率已經達到 90% 以上，死亡率也在持續降低，但是，該病即便是在美國，也是導致女性死亡第二大癌種。2020 年，美國預計有超過 4 萬人死於這一疾病，佔到了女性癌症死亡總數的 15%。患者的復發和轉移都是主要致死原因。
同時，眾多亞型中，仍有三陰性（ER-，PR-，HER2-)等沒有有效的治療靶點。從這個意義上講，新靶點的發現具有重大意義。
新靶點為三陰性等亞型提供更多選擇
在實驗中，為了敲掉 MaTAR 25，研究人員涉及了一個核酸片段，也就是反義寡核苷酸（ASO），一旦與 RNA 結合就會促使細胞產生一種酶，可以破壞掉 IncRNA。在實驗中，研究人員將這種分子注射到小鼠血液中，ASO 可以達到腫瘤細胞，溶解掉大部分 MaTAR 25。
研究人員發現，在高浸潤性 4T1 三陰乳腺癌細胞中，敲掉 MaTAR 25 基因（KO）的細胞，使細胞增殖、轉移、侵襲都減少了。與之對照，移植到 BALB / c 小鼠乳腺脂肪墊中的 KO 細胞，腫瘤生長顯著降低。
熒光素酶標記的 MaTAR 25 KO 細胞的尾靜脈注射顯示，歸巢到肺部減少，轉移性結節明顯減少。
補充研究中，MMTV-Neu-NDL（HER2亞型）小鼠模型中，敲掉 MaTAR 25 的細胞，也阻礙了腫瘤生長，減少了肺轉移。
這些都指向，敲掉 MaTAR 25 會損害乳腺癌細胞的生長和轉移。
為了促進上述成果轉化到人類的臨牀應用，研究人員還對 MaTAR 25 的人類直系同源基因進行確認。發現 LINC01271 與 MaTAR25 有相同的轉錄方向，且其異位表達，可以挽救敲掉MaTAR 25細胞的增殖表型。同時，也證實了 LINC01271 與 PURB 抗體的特異性相互作用，以及與乳腺癌的不良預後有關等。
這也意味着，LINC01271 是改變乳腺癌進展的潛在治療靶點。
乳腺癌亞型較多，分類方法也較多。按照病理學表徵劃分，最常見的乳腺癌是導管癌，佔到所有乳腺癌患者的 75% 左右。這類乳腺癌又可細分為非侵入性導管原位癌（DCIS）和侵入性導管癌（IDC）。
浸潤性乳腺癌，按照雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER2)的水平，又可以劃分為 4 個亞型。
在傳統的病理學表徵和免疫組化（IHC）分析可檢測到的雌激素受體(HR)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體 2(HER2)等蛋白標誌物之外，其他評估基因組重組以及分子表達的研究，也為乳腺癌發生發展提供了進一步的遺傳學解釋。
按照這一理論，乳腺癌又被分為 6 種主要分子亞型——管腔 A、腔 B、HER2 富集，三陰性/基底樣，正常樣和 claudin-low，每種亞型表現出不同的表型和分子特徵，並且具有明顯的臨牀結果。
目前治療乳腺癌的靶點主要是 HER2、VEGF、EGFR、BRCA、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6 等。其中針對三陰性，也就是 HR、PR 以及 HER2 均為陰性的乳腺癌療法卻很少。2017 年數據顯示，此類患者只有 10% 左右，卻與 25% 的死亡有關。新靶點的發現，將為此類患者提供更多救治機會。
更多腫瘤新療法將面世
Spector 團隊分析，敲掉 MaTAR 25 對乳腺癌腫瘤細胞的控制，主要是通過與富含嘌呤的元素結合蛋白 B（PURB)相互作用，並與其下游靶基因 tensin 1（Tns1）關聯，來發揮作用的。
Tns1 有助於細胞骨架和外部基質的連接，是影響細胞運動和生長調節的通路。MaTAR 25 的缺失，導致 Tns1 減少，進而導致肌動蛋白細胞骨架的重組，以及粘着斑和微絨毛的減少。
這一系列連鎖反應，也最終導致了腫瘤細胞的壞死。
在 Spector 團隊的研究中，MaTAR 25 和 LINC01271 都不是個案。
近年來，大規模的全基因研究表明，缺乏蛋白編碼能力的人和小鼠基因組可以轉錄成千上萬的 RNA，特別是長度在 200 個核苷酸以上的長非編碼 RNA，也就是 IncRNA，已被建議在各種生物過程中發揮關鍵作用。
其中，IncRNA 表達失調與包括神經肌肉疾病、發育遲緩、神經退行性疾病、癌症等相關。除了 MaTAR 25，還有多種 Inc RNA，作為調控分子，通過不同機制參與了乳腺癌發展和轉移進程。
如：HOTAIR 可以改變 Polycomb Repressing Complex 2（PRC2）的定位模式和組蛋白甲基化，從而調節乳腺癌細胞中的基因表達。
乳腺癌抗雌激素耐藥性 4（BCAR4）可以控制 GLI 家族鋅指2（GLI2）基因表達來促進癌細胞轉移。在小鼠模型中，通過鎖定核酸 LNA 來攻擊 BCAR4，可顯著影響癌細胞的侵襲，減少肺轉移。
在早期針對 Malat1 基因的研究中，敲掉Malat1後，原發性乳腺腫瘤的分化和轉移的顯着減少。
此外，在此前研究中，科學家還發現，除了調節轉錄，lncRNA 還可以通過發揮其他調節作用，來影響癌症。如：lncRNA PVT1 可調節乳腺癌細胞中 Myc 蛋白的穩定性，促進癌細胞發展。
在此番發佈成果的研究中，Spector 團隊就針對 30 個未鑑定過的靶點進行了研究，涉及 MaTARs 1-30。