宮頸癌是全球女性第4大惡性腫瘤[1]，大多數宮頸癌的發生與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染相關，當前晚期和複發性宮頸癌的治療選擇仍然有限。近年來，免疫治療在宮頸癌治療領域出現里程碑式進展，為宮頸癌患者帶來福音。此次《醫師報》特別邀請北京大學腫瘤醫院高敏教授分享宮頸癌與HPV的相關性、免疫發病機制、宮頸癌在免疫治療領域的進展以及早防早治重要性等相關內容。
01
多數宮頸癌與HPV感染關係密切，PD-1/PD-L1作為“免疫剎車”承載眾望
宮頸癌通常是婦女中最常見的癌症，佔所有女性癌症的25%，宮頸癌僅次於乳腺癌，是全世界婦女癌症死亡的最常見原因，2020年新發病率達到6.1/十萬，死亡率達到2.2/十萬（圖1）。據統計，全球每年確診患宮頸癌的女性達60.4萬人，死亡人數高達34.1萬人[1]。
圖1. 使用Joinpoint趨勢分析軟件從基礎比率計算模型趨勢線[2]
宮頸癌與HPV感染密切相關，多數宮頸癌由HPV驅動，HPV通過各種機制逃避宿主的免疫反應，持續的HPV感染是宮頸病變和宮頸癌發展演變過程中的重要致病因素[2]。德國病毒學家哈羅德·祖爾·豪森(Harold zur Hausen)在20世紀80年代初即確立HPV和宮頸鱗狀細胞癌之間的聯繫，發現HPV與宮頸鱗狀細胞癌之間的相關性高於吸煙與肺癌之間的相關性[3]。1996年，世界衞生協會與歐洲生殖器感染和腫瘤研究組織以及國家衞生研究院宮頸癌共識會議宣告HPV是宮頸癌致病的重要原因，研究學者發現全球99.7%的宮頸鱗狀細胞癌病例與HPV有關，已確定約30種通過性接觸傳播的HPV類型，主要感染子宮頸、陰道、外陰、陰莖和肛門[4]。
宮頸癌的相關免疫機制與程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡受體配體-1(PD-L1)兩種免疫檢查點相關。正常情況下，PD-1及其配體產生抑制信號，可減少T細胞的無限增殖，從而維持機體免疫微環境的動態平衡。腫瘤發生時，PD-1與存在於腫瘤表面的配體特異性結合從而活化PD-1/PD-L1下游通路，導致細胞生長週期阻滯在G0/G1期，進而抑制T細胞的增殖、分化，進一步削弱機體對腫瘤細胞的殺傷作用，因此PD-1是促進免疫逃逸的關鍵因素之一，在惡性腫瘤的增殖和轉移等生物學方面扮演着不可或缺的角色。研究發現，PD-L1在多種腫瘤細胞及腫瘤細胞浸潤的淋巴細胞表面的表達量顯著增高，在腫瘤免疫逃逸過程中發揮着重要作用[6-8]。
Tsushima等[9]的研究結果揭示PD-1/PD-L1通路在無能T細胞的誘導和逆轉中的作用。PD-1/PD-L1通路在外周器官T細胞活性抑制中起重要作用，該通路的阻斷可以避免幼稚T細胞被誘導成無能T細胞，亦可以使原有無能T細胞一定程度上恢復對抗原的反應，從而增強對癌症的免疫力[10]。PD-L1在子宮頸惡性腫瘤中的表達顯著提高，其表達量與高危HPV陽性和CIN等級呈正相關，進一步支持抗PD-L1/PD-1免疫治療在HPV陽性宮頸腫瘤治療中的作用。
02
免疫治療獲得里程碑式進展，臨牀治療具有獨特優勢
近年來免疫治療取得重要突破，其中以PD-1單抗和PD-L1單抗效果較為卓著，同時雙免抗體的臨牀嘗試也顯示出獨特的優勢。KEYNOTE-158研究[11]為一項單臂、Ⅱ期帕博利珠單抗單藥治療二線及以上覆發子宮頸癌的臨牀試驗，共納入98例子宮頸癌患者，中位無進展生存期（PFS)為2.1個月(95% CI，2.0-2.2)，6個月時預估PFS率為25.0%，總體中位總生存期（OS）為9.4個月(95% CI，7.7 - 13.1)（圖2）。
圖2. KEYNOTE-158研究中患者PFS和OS[11]
目前卡度尼利單抗作為全球首個腫瘤免疫治療雙特異性抗體，已獲國家藥品監督管理局批准，用於既往接受過鉑類藥物治療失敗的復發、轉移性子宮頸癌（不限PD-L1表達）的應用。一項卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）治療復發、轉移性子宮頸癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨牀研究結果顯示，整體人羣客觀緩解率（ORR）為31.3%，PD-L1陽性人羣ORR達41.3%，PD-L1陰性的人羣獲得16.7%的ORR[12]。
03
免疫聯合治療極大提升ORR，雙免聯合治療效果顯著
隨機對照、雙盲Ⅲ期的KEYNOTE-826研究對比帕博利珠單抗或安慰劑聯合鉑類藥物/紫杉醇化療±貝伐珠單抗一線治療晚期、復發、轉移性子宮頸癌的臨牀療效，研究發現化療聯合免疫治療對比化療在全人羣中的ORR分別為65.9%和50.8%，PFS和OS均展現出顯著獲益[13]，提示免疫聯合化療在復發/轉移宮頸癌患者中，應用前景廣闊，值得進一步深入探索。而雙免抗體聯合化療在復發/轉移宮頸癌的應用也正在進行臨牀試驗中，期待有更好的臨牀結果。
04
高敏教授總結
近年來宮頸癌發病率呈逐年上升且年輕化趨勢，臨牀應積極推廣兩癌篩查及預防性接種HPV疫苗，實現早防早治，守護女性羣體健康。對於晚期、復發或轉移的宮頸癌患者，隨着臨牀研究不斷深入，免疫治療已出現里程碑式進展，帕博利珠單抗、卡度尼利單抗和伊匹木單抗等藥物可顯著提高療效，改善患者生存獲益，為患者帶來新的希望，期待未來有更多研究成果早日進入臨牀服務患者。
專家簡介
高敏 教授
北京大學腫瘤醫院
主任醫師，醫學博士
北京醫學會婦科腫瘤分會委員；
中國女醫師協會幹細胞與免疫細胞專業委員會委員；
中國醫藥教育協會婦科腫瘤醫學教育委員會副秘書長；
中國研究型醫院學會婦產科學專業委員會委員；
中國研究型醫院學會腹膜後與盆底疾病專業委員會假黏液性腫瘤專家委員會委員；
北京婦產學會婦科腫瘤精準醫學分會委員；
中國醫促會婦產科分會委員；
中國中西醫結合學會婦產科專業委員會委員；
《中國生育健康雜誌》編委；
《腫瘤研究與臨牀》雜誌編委；
《中國婦產科臨牀雜誌》審稿專家。
參考文獻：（滑動查看）
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