多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性血液系統疾病，好發生於中老年人[1]。經過規範化治療，大多數MM患者可獲得持久緩解和較長的生存期，但目前仍然無法治癒，始終面臨復發風險及耐藥問題，預後仍不容樂觀。此次《醫師報》特別邀請到北京朝陽醫院血液科楊光忠教授分享MM患者的規範化診療經驗。
MM治療步入“新藥時代”
MM是血液系統第二常見的腫瘤，美國癌症協會統計數據提示新發骨髓瘤佔所有腫瘤的1.7%，佔血液腫瘤的18%[2]。近年來發病率呈上升趨勢，嚴重威脅人類健康[3]。
近20年來，治療MM的新藥層出不窮，患者生存時間不斷延長。20年前，適宜移植的MM患者多選擇VAD方案作為一線治療方案以獲得更高生存獲益，不適宜移植的MM患者一線治療多選擇美法侖聯合潑尼松組成的MP方案，二線治療主要為DECP方案、M2方案等；部分中心在上述方案基礎上聯合一代免疫調節劑沙利度胺治療，僅有少數中心開展了自體造血幹細胞移植治療，當時僅有5%～10%患者可獲得完全緩解，總體有效率為50～60%，中位生存時間僅3～4年。
隨着硼替佐米、來那度胺的問世，MM患者的治療現狀得到顯著改善，誘導治療後約30%左右的患者可獲得完全緩解，移植後完全緩解率高達50%，MM患者的中位生存時間超過6年，自此，多發性骨髓瘤的治療步入新藥時代。
最近十年，越來越多的新藥、新型治療從基礎走進臨牀，如新一代蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑、單抗類藥物、小分子藥物等，尤其是細胞免疫治療異軍突起，相關靶點研究如火如荼（圖1）[4]，極大改變了MM的治療格局，相信未來MM患者中位生存期突破10年可成為現實。
圖1 MM的熱門靶點[4]
MM規範化診療勢在必行，
臨牀實踐仍有待提升
MM的規範治療主要涉及診斷和治療兩方面。在診斷方面，需精準判斷患者是冒煙性骨髓瘤或症狀性骨髓瘤，一般不推薦冒煙性骨髓瘤接受系統的全身性化療，臨牀試驗僅限於高危患者。對於白血病，通常採取骨髓形態學、免疫學、遺傳學及分子生物學（MICM）模式進行診斷，然而MICM模式對於診斷MM仍然略顯不足，還需關注漿細胞的生物學特性，包括患者外周血的漿細胞水平、血清乳酸脱氫酶水平、有無髓外病變（含椎管內漿細胞瘤）等。由於MM具有高度異質性的特點，涉及空間異質性、時間異質性和個體異質性，若要全面客觀掌握患者的詳細病情，則需從多維度分析、思索與總結。
在治療方面，新藥時代“亂花漸欲迷人眼”，臨牀醫生應深知目前MM仍不可治癒。越來越多的研究結果證實，在患者復發進展時，若出現多種新藥耐藥，預後極差，3種不同作用機制藥物耐藥的患者使用新藥後中位生存時間仍然較差，因此必須謹慎規範應用新藥，無論初診階段還是復發進展階段，必須結合患者基礎狀況、病情特點、經濟水平、新藥可及性等充分考慮。
NCCN最新版指南仍將硼替佐米、來那度胺、地塞米松組成的VRD方案列為新診斷MM患者的一線優先選擇，來那度胺仍是新診斷患者維持治療的優先選擇用藥，可為患者帶來生存獲益（圖2）[5]。因此在新藥治療方面，無論是專業醫生，還是患者或家屬，都應理智應對並審慎選擇，助力MM患者在治療之路上行穩致遠。
圖2 來那度胺維持治療的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[5]
復發難治骨髓瘤的治療充滿挑戰，
新藥選擇需謹慎理性
目前，國內MM患者新藥的可及性越來越高，新藥治療幾乎同步於國際，尤其是CAR-T細胞治療。國內目前臨牀上可及的新藥：（1）蛋白酶體抑制劑：包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米；（2）免疫調節劑：包括沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺；（3）單抗：達雷妥尤單抗；（4）小分子藥物：塞利尼索；（5）Bcl-抑制劑：維奈克拉；（6）CAR-T細胞治療：伊基奧侖賽。目前還有很多新藥正在國內開展臨牀試驗，如新一代免疫調節劑、新型CD38單抗、不同類型CAR-T細胞治療、抗體藥物偶聯物、多種不同類型的雙抗等。
然而，許多新藥尚未納入醫保，需要患者自費且價格昂貴，限制了這些藥物的臨牀應用。經過多線治療後，復發難治骨髓瘤患者往往存在多藥耐藥；尤其是3線以上覆發的骨髓瘤患者，常規藥物治療有效率較低，往往預後不佳，而商業化CAR-T細胞治療產品的費用昂貴，大部分患者無法負擔；合併髓外病變、繼發漿細胞白血病的復發進展患者依然是一個國際性難題，至今沒有實質性突破，所以臨牀必須保持清醒理智、謹慎樂觀的態度看待並選擇新藥。
MM整體管理體系亟需建立完善，
朝陽醫院堅持初心始終在路上
MM的臨牀治療中，制約“規範化診治”的因素有很多，主要是以下幾個方面：其一，患者認知和理念存在偏差。例如，一些患者對自體造血幹細胞移植比較陌生，甚至牴觸自體移植，儘管自體移植為一種有效治療MM的重要措施；還有一些患者片面地認為入組臨牀試驗則成為“小白鼠”，常出現排斥心理，即便參與了研究也會出現依從性問題，最終影響臨牀療效。其二，患者心理負擔較為沉重。當前，多數患者談瘤色變，有時患者心理層面的痛苦常大於疾病對軀體的折磨。其三，患者經濟壓力大。MM的治療很大程度上依賴患者的社會經濟水平，由於多數新藥價格昂貴，需患者部分承擔或全部承擔，因此隨着生存時間的延長，患者的經濟壓力愈發突出，這是不容忽視的現實問題。其四，患者的生活照護困難。MM患者以中老年人為主，且患者或存在基礎疾病，生活無法自理，極大增加了患者家庭對患者的照護壓力。
因此，目前亟需儘快打破“患者---醫院”二維模式，儘快建立一套完善的MM整體管理體系，讓社會相關各行業、各階層積極參與，通過多維模式救護MM患者羣體，減輕患者思想負擔，提升患者生活質量。
MM始終是北京朝陽醫院血液科最重要的臨牀研究方向，當前已形成了鮮明的科室特色。科室踐行規範診斷與治療，動態更新知識體系，基於患者的具體病情選擇相對適宜的藥物組合，既重視規範，又兼顧“個體化”，治療用藥不搞“一刀切”，不求“整齊劃一”。此外，科室高度重視科普宣教，積極開展骨髓瘤科普宣教活動；開設日間病房治療，顯著降低患者重症感染率，提升患者生活質量；積極開展新藥臨牀試驗，既能讓患者接受新藥治療，又能降低患者的經濟支出；實施疑難病例討論和多學科協作（MDT）制度，為患者制定合理的診療策略；合理引導患者規範化複診及重視學術推廣與學術交流等，多維出發全面管理患者，讓患者獲益最大化。
總體而言，骨髓瘤的治療是一場“持久戰”；為了打贏這場“持久戰”，需多方共同為之努力！
楊光忠主任總結
MM是血液系統第二常見惡性腫瘤，多發於中老年人，目前仍無法治癒。隨着新藥不斷問世及診斷檢測手段的迭代更新，MM的診療得以不斷改進和完善。臨牀應基於患者具體病情選擇合適用藥，既重視規範，又兼顧患者個體。MM的規範化診療及整體管理是一場持久戰，未來仍需包括醫務工作者在內的社會各階層的積極參與，共同努力打贏這場“戰爭”，為患者帶來更高獲益。
楊光忠教授
簡歷
楊光忠 教授
首都醫科大學附屬北京朝陽醫院血液科 主任醫師，醫學博士
首都醫科大學血液病學系 委員、辦公室主任
亞洲骨髓瘤網絡（AMN） 委員
中國醫藥教育協會血液分會青年委員會 副主任委員
中國人體健康科技促進會漿細胞疾病分會 委員
中國中西醫結合學會血液學分會 青年委員
中國抗癌協會中樞神經系統淋巴瘤工作組 委員
中國華氏巨球蛋白血癥工作組 成員
中國Castleman病協作組 成員
北京抗癌協會淋巴血液腫瘤專業委員會 常務委員
北京中西醫結合學會血液學分會 青年委員
北京癌症防治學會惡性血液病分會 委員
北京癌症防治學會造血幹細胞移植分會 委員
European Journal of Hematology、Frontier Medicine等審稿專家
擅長多發性骨髓瘤等漿細胞疾病診治
以第一作者發表論文20餘篇，參編/譯專著6部，參編臨牀指南2部
參與多項關於多發性骨髓瘤的課題研究和新藥臨牀試驗
參考文獻（向上滑動查看）：
[1] Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple Myeloma, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw, 2023; 21(12): 1281-1301.
[2] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin, 2023; 73(1): 17-48.
[3] Ruotsalainen J, Lehmus L, Putkonen M, et al. Recent trends in incidence, survival and treatment of multiple myeloma in Finland - a nationwide cohort study. Ann Hematol, 2023. Epub ahead of print.
[4] Leow CC, Low MSY. Targeted Therapies for Multiple Myeloma[J]. J Pers Med, 2021; 11(5): 334.
[5] McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol, 2017; 35(29): 3279-3289.