全球新冠病毒藥物與疫苗研發進展怎樣了？
隨着新冠病毒在國內逐漸偃旗息鼓，經濟社會秩序在加速恢復，人們似乎逐漸淡忘了新冠藥物與疫苗的研發。近期康希諾或因與國外疫苗研發負面信息關聯而致股票大跌，以及國藥集團董事長親自試驗新冠滅活疫苗的壯舉，這些消息使得新冠疫情短暫重回媒體的視野。那麼我們不禁要再探究一下，前期甚囂塵上的新冠藥物與疫苗進展怎樣了？
根據BioWorld、世界衞生組織(WHO)的統計，2月底全球有新冠肺炎確診約83000例，候選藥物與疫苗有30款。3月6日，全球新冠肺炎確診95333例(包括死亡3267例)，全球製藥工業、政府、非盈利組織和學術機構正在進行71款治療藥物和疫苗的研究。3月23日，WHO報道在189個國家共確診332935例(包括死亡14510例)，此時有80款治療藥物、45款疫苗及75款診斷試劑正在開發中。
一個月之後，4月28日，生物製藥工業有共計343款在研候選療法，包括249款治療藥物與94款疫苗，其中幾家公司開始關注呼吸系統併發症，這些經常會導致呼吸機支持或死亡。此時據WHO統計，全球確診感染病例攀升至295萬，並且死亡人數超過20萬。
時間到了5月底，全球針對新冠肺炎正在開發318款治療藥物與115款疫苗。此外，BioWorld還追蹤到275款診斷試劑，包括抗體、抗原及分子檢測，其中有117款獲得美國FDA的緊急使用授權(EUA)。此時WHO報道全球超過606萬確診病例，死亡超過37萬例，其中美國佔據了28%的確診及死亡病例。
02 全球新冠肺炎治療藥物進展
在全球318款在研新冠肺炎治療藥物中，21款已經在美國或其他國家取得了同情給藥(compassionate use)或擴大使用(expanded access)授權。美國FDA已經授予吉利德的瑞德西韋(remdesivir，商品名Veklury)和賽諾菲的氯喹或羥氯喹(商品名Plaquenil)緊急使用授權(EUA)。位於孟加拉國首都達卡的Beximco Pharmaceuticals生產的瑞德西韋仿製藥bemsivir在該國獲得了緊急使用授權。
同情給藥是指尚處於研究階段的藥物在臨牀試驗外給予患有嚴重或威脅生命疾病的患者使用，通常由臨牀試驗發起人或醫生根據患者病情提出申請，其主要目的是使用尚處於研究階段的藥物對患者進行診斷、檢測或治療，而不以獲取臨牀試驗數據為主要目的。同情給藥是從保護危重患者利益出發的靈活制度設計，但存在一定的風險。
從研發階段來看，處於較後研發階段的藥物包括7款處於IV期臨牀試驗，30款處於III期，21款處於II/III期，55款處於II期；處於較早研發階段的包括3款處於I/II期臨牀試驗，19款處於I期，135款處於臨牀前研究，以及42款處於藥物發現階段。此外，還有6款不經臨牀試驗而直接申請或被已被授予同情給藥、擴大使用或緊急使用授權(圖表2)。
那些具有早期療效信號或從其他適應症的臨牀試驗外推數據的藥物在全球各地獲得了同情給藥、擴大適用和緊急使用授權。具有以上三種授權之一的候選藥物的最新研發進展如下。
Algernon Pharmaceuticals Inc的NP-120(ifenprodil)預計將於2020年7月開始一項包括462名患者的開放標籤II/III期研究(NCT04382924)，預計於2022年1月完成。
Ansun Biopharma Inc的DAS-181(重組唾液酸酶)已於2020年5月進入了III期臨牀試驗(NCT03808922)，其中包括一項針對嚴重新冠肺炎患者的亞研究，結果將在一年後公佈。82例患者的II/III期臨牀試驗(NCT04354389)的主要結果完成日期為2020年6月30日。
Bellerophon Therapeutics Inc旗下的Inopulse將於2020年7月對30名患者進行II期臨牀試驗(NCT04398290)，主要結果完成日期為2021年1月。
基因泰克(Genentech)公司的託珠單抗(tocilizumab，商品名Actemra)正在進行幾項臨牀試驗，預計將在2020年6月30日完成一項300名患者的III期研究(NCT04356937)後得出結果。
吉利德(Gilead)的瑞德西韋已經在後期臨牀試驗中顯示出了療效，更多的數據將在未來幾個月公佈。最近，中度肺炎患者的簡單III期治療顯示5天療程的臨牀改善率比僅接受標準治療的患者提高了65%。瑞德西韋已在美國和日本獲得緊急使用授權。
Humanigen公司的lenzilumab於4月30日進入了一項隨機、安慰劑對照的III期臨牀試驗(NCT04351152)，預計招募238名患者，將於2020年9月完成。
Incyte公司的ruxolitinib(商品名Jakfi)於5月1日開始了一項預計招募402例患者的III期臨牀試驗(NCT04362137)，預計主要結果完成日期為2020年7月10日。對500名患者進行的III期臨牀研究Ruxcovid-Devent(NCT04377620)預計將於2020年7月29日完成。
La Jolla製藥公司的Giapreza(血管緊張素II)計劃於2020年6月1日開始一項50名患者的觀察性研究(NCT04408326)，預計將於2021年5月1日完成。在此之前，4月3日開始的一項涉及100名患者的觀察性研究(NCT04337190)預計將在2020年10月完成。
Mesoblast Ltd的remestemcell-L於2020年4月30日進入了一項有300名患者的III期臨牀試驗(NCT04371393)，該試驗預計於2021年4月基本完成。Remestemcell-L是一款第三方、現成的體外培養成人間充質肝細胞的懸液，用於靜脈輸注。
賽諾菲(Sanofi)的氯喹或羥氯喹(商品名Plaquenil)都在進行大量的後期臨牀試驗，預計最早在2020年夏天就會有結果。美國FDA已於2020年3月28日授予這些產品緊急使用授權。
在115款在研新冠病毒疫苗中，有13款處於臨牀試驗階段，包括2款處於II期臨牀試驗、3款處於I/II期、8種處於I期，其餘的101款疫苗處於臨牀先研究或發現階段。InnovationPharmaceuticals Inc的潛在疫苗brilacidin不再作為新冠肺炎預防性疫苗進行研究，而只是作為一種治療藥物。
進度最快的候選疫苗處於II期臨牀試驗，包括康希諾生物(CanSino)的Ad5-nCoV和Moderna Therapeutics Inc的mRNA-1273。雖然大多數臨牀數據預計要到2021年才能獲得，但康希諾生物的Ad5-nCoV和BioNTech公司處於I/II期的BNT-162應該會在2020年讀出數據。
為了加快開發，幾家公司將同時進行多項不同階段的臨牀試驗。Moderna的mRNA-1273的一項155名參與者的I期臨牀試驗(NCT04283461)預計要到2021年11月22日才能完成，但一項在2020年5月25日開始的600名參與者的II期臨牀試驗(NCT04405076)應該會在2021年3月提前完成。Moderna在5月29日宣佈，公司正在最終敲定方案，將在7月開始一項III期臨牀研究，並表示可能會在2021年初提交監管申請。5月19日，該公司增發麪值13.4億美元的股票，以資助全球範圍內疫苗的生產和分銷。
康希諾生物的候選疫苗Ad5-nCoV的最早數據可能於2020年12月從一項108名參與者的I期臨牀研究(NCT04313127)中得到。下一步是將於2021年1月完成的508名參與者的II期臨牀試驗(NCT04341389)的結果，以及將於2021年3月在加拿大完成的696名參與者的I/II期臨牀試驗(NCT04398147)的結果。
阿斯利康(AstraZeneca)的AZD-1222(曾用代碼ChAdOx1 nCoV-19)處於臨牀I/II期階段(NCT04324606)，德國BioNTech的候選疫苗BNT-162也是如此。有1090名參與者的AZD-1222的I/II期臨牀試驗(NCT04400838)將於2021年5月完成，而有10260名參與者的II/III期研究將於2021年8月結束。到2020年8月，一項在200名參與者中進行的關於BNT-162的四款變種(a1，b1，b2，c2)的劑量遞增I/II期試驗(NCT04380701)將在數月內完成，另外一項有7600名參與者的隨機、安慰劑對照I/II期試驗(NCT04368728)預計在一年後完成。
2020年4月3日，InovioPharmaceuticals Inc的INO-4800進入了為期一年的40個志願者的開放標籤I期臨牀試驗(NCT04336410)，公司計劃在2020年夏季開始II/III期試驗。其他處於I期試驗的候選疫苗包括Novavax公司的NVX-CoV2373、深圳市免疫基因治療研究院的aAPC疫苗、科興生物和Dynavax Technologies使用CpG 1018佐劑的一款疫苗，以及Symvivo公司的bacTRL-Spike疫苗。
Reithera Srl、Leukocare AG和Univercells SA三方合作的目標是在2020年6月使他們的腺病毒載體疫苗進入I/II期試驗。其他接近臨牀的疫苗包括Intellistem Technologies Inc的IPT-001，它將於9月進入一項I期試驗。賽諾菲和GSK的佐劑重組亞單位疫苗預計於2020年下半年進入I期試驗。
新冠疫情除了對藥物開發造成了巨大的影響外，還消耗了其他許多領域的生物製藥業務資源。縱觀2020年，截至4月的資助總額中有57%(約8.709億美元)用於研發新冠病毒疫苗和治療藥物。
賽諾菲/GSK的疫苗得到了美國生物醫學高級研究和開發局(BARDA)的支持，Moderna、阿斯利康開發的疫苗也分別得到了支持。Moderna在4月份從BARDA獲得了高達4.83億美元的用於開發mRNA-1273的投資承諾，而阿斯利康則通過“Operation WarpSpeed(曲率極速行動)”項目獲得了高達12億美元的BARDA資金。
第四家得到BARDA支持的企業是強生旗下的楊森製藥(JannsenPharmaceuticals)，該公司的SARS-CoV2重組腺病毒載體疫苗AdVac/PER.C6收到了10億美元的投資承諾。該疫苗預計將於2020年9月進入臨牀。同時接受BARDA支持的還有美國默克公司(Merck & Co)和賽諾菲巴斯德(Sanofi Pasteur)的臨牀前候選疫苗。
2020年4月，生物製藥公司之間總值135億美元的合作項目中，有36%的合作項目都是針對新冠肺炎的。一項關於學術界、政府和非盈利組織之間的生物製藥交易的分析顯示，在2020年有超過45%的生物製藥公司致力於抗擊新冠病毒。如果僅看4月，該數字躍升至57%。
新冠病毒大流行還主導了臨牀試驗新聞，4月份有45%的臨牀試驗延遲、暫停和終止，此外12%的臨牀試驗集中在針對新冠病毒感染的治療藥物和疫苗。2020年至今，全球至少有408項臨牀試驗受到新冠疫情影響。
4月份的全球藥物監管數據中，約有1/4涉及藥企開展的針對新冠肺炎及其併發症的各種治療藥物與疫苗的試驗審批。雖然美國FDA繼續按計劃發佈非新冠肺炎相關治療的行動，但在5月26日發佈的指導意見中説，它可能無法持續滿足新藥和生物製劑的所有目標審批日期。
隨着新冠疫情的持續進展，全球新冠藥物與疫苗的研發迅速增長，這種趨勢有利有弊。
有利之處可能包括：
學術界、藥企、政府等積極參與、通力合作，有較大可能加快開發安全有效的藥物與疫苗；
加深對生命科學的認識，推動醫療、製藥的發展；
促進藥物監管政策的改革發展。
弊端可能包括：
同質化研發，導致資金、醫療、時間等資源和成本的浪費；
新冠藥物和疫苗研發具有戰略意義，易導致知識產權糾紛，激化國家之間矛盾；
緊急給藥等較激進的藥監政策等可能會給人類健康帶來未知的風險。