金磊 明敏 發自 凹非寺
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CRISPR-Cas9這把“基因剪刀”，到底該歸誰？
針對這場曠日持久的“拉鋸戰”，美國專利商標局做出了最新裁決——
張鋒團隊擊敗諾獎得主，擁有優先權。
換言之，此次判決承認了張鋒所在的Broad團隊，是第一個發明CRISPR-Cas9來編輯人類細胞並用於製造藥物的團隊。
而與之爭鋒的CVC團隊，即便有着兩位諾獎得主（Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier）坐鎮，依舊失利於此次判決。
要知道，此前她們正是因為在CRISPR-Cas9方面的突出貢獻，而獲得2020年諾貝爾化學獎。
當時也有許多人對於張鋒無緣諾獎而唏噓不已。
但這一次，美國專利商標局對此給出的理由是：
CVC未能提供充分、有力的證據，證明他們領先於Broad團隊。
因此，拒絕CVC關於不公平行為的論點，拒絕CVC在本訴訟中涉及的權利要求。
這也就意味着，張鋒所創立的基因編輯公司Editas Medicine，可以在美國可獲得涵蓋所有人類細胞的CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a的基因編輯專利。
相對的，這項裁決對於CVC團隊所在的加州大學伯克利分校來説可謂是損失慘重。
外媒對此評價道：
其在美國的許可收入可能損失1億至100億美元。
下面，我們來看一下專利判決書中的具體內容。
上訴委員會判定，在“CRISPR-Cas9於真核細胞中的應用”這一專利上，CVC團隊與之相關的9項技術不再具有專利權。
判決書中表示，爭論的焦點在於“誰先發明瞭CRISPR-Cas9系統中在真核細胞應用中的單向導RNA”。
這種單向導RNA上攜帶一種酶，是靶向編輯DNA、影響基因表達的關鍵。
更重要的是，在真核細胞中的基因編輯對開發人類藥物的影響十分深遠，這也是此次專利之爭為什麼會引起廣泛關注的原因之一。
比如肥厚型心肌病、鐮狀細胞性貧血等遺傳疾病的治療，都受到CRISPR技術的影響。
全球眾多生物技術、製藥公司都在使用CRISPR作為核心技術開發新療法。
由此，受到這次專利之爭的影響，許多此前從CVC方面獲取專利使用權的公司，將必須重新與Board方面重新簽訂協議。
這將是一筆巨大的損失。因為這些企業在此前的臨牀試驗中已經取得了突破，之後的專利授權費可能會水漲船高。
當然還有目前最直接的影響——股價。
比如與諾華、再生元都有合作關係的Intellia公司，此前就是與CVC方面獲取專利許可，目前它們的股價已經下跌19.22%。
但如果此前“押注”Board團隊，局面就會是另一種形態了：
與Board方面獲取專利許可的生物技術公司Editas Medicine Inc.，則在週一收盤前股價上漲17%。
不過這場漫長的專利之爭，還只是暫時性地畫上了句號。
因為這次勝訴只意味着CVC團隊之後不可以干涉Board在美的專利使用權，其他地區的專利到底屬於誰，還並沒有塵埃落定。
事實上，在歐洲方面CVC團隊或許略勝一籌。
截至2018年，歐洲專利局已經正式授予給CVC坐鎮的Emmanuelle Charpentier兩項關於CRISPR-Cas9的專利。
一場持續數年的“專利戰”這場“專利戰”所圍繞的一個核心技術，便是CRISPR-Cas9。
CRISPR，是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇規律間隔短迴文重複序列）的縮寫。
簡單來説，CRISPR是微生物體內的一種天然“免疫系統”，當病毒侵入細菌的時候，就可以通過它來產生“記憶”。
CRISPR最早是在20世紀80年代，由日本科學家發現。
直到Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna找到了Cas9這種蛋白（鏈球菌用於免疫防衞的酶）之後，其基因組編輯工具的巨大潛力才逐漸被挖掘出來。
這是因為酶在基因編輯的過程中，相當於一種“分子剪刀”，可以在特定的位點切斷雙鏈DNA。
在DNA斷裂之後，細胞會對斷裂位點進行修復。
但在此之前，科學家們在這個過程往往會遇到一個痛點，那就是每修飾一次基因，就需要針對想要修飾的DNA序列設計一種新的蛋白。
而Cas9就不一樣了，它會用RNA來引導自己，在DNA上不停“掃描”，直到找到正確的位點。
於是，她們便做出了這樣的設想：
可以將這些RNA分子設計成一條gRNA。
一套由一個蛋白質和一條gRNA組成的系統，就足以成為一個強大的基因修飾工具。
通過實驗，她們的設想還真的取得了成功——成功在試管和細菌體內實現了CRISPR的基因編輯。
於是在2012年，Charpentier和Doudna便將CRISPR-Cas9的研究成果在Science上公諸於眾。
或許以她們的實力，實現CRISPR在動物體內的基因編輯只是時間問題。
而一上升到動物這一層面，這個技術便可以在醫療（探索艾滋病、阿爾茨海默病、精神分裂症等疾病的治療方法）、科研、農業等領域完全鋪展開來、大展拳腳。
換言之，其他人便很難再去染指CRISPR的核心利益。
就在這時，張鋒所帶領的團隊於2013年同樣在Science上發表論文，並宣告：
成功利用CRISPR系統編輯了動物的基因。
也就是説，前者解析了工作原理，後者則是將它應用到了哺乳動物身上。
二者所做出的工作對業界產生的影響力都極為轟動。
但在獎項方面，張鋒團隊卻屬於較為“失意”的一方。
例如2020年的諾貝爾化學獎，便頒給了Charpentier和Doudna，張鋒與之無緣。
而更早的，像2020年度的沃爾夫獎生物學獎、2016年阿爾珀特獎、2015年科學突破獎，也均是頒給了Charpentier和Doudna。
不過張鋒團隊在專利上，所得到結果卻截然不同。
Charpentier和Doudna是在2012年5月提交了專利申請，而張鋒團隊則是在同年12月提交。
畢竟CRISPR-Cas9背後的商業價值可謂是不可估量，這場“專利拉鋸戰”也就逐漸拉開了序幕。
2014年，美國專利商標局先批准了張鋒團隊的專利申請。
這下，Charpentier和Doudna所在的CVC團隊就不樂意了——“我們先發現的CRISPR-Cas9，專利也是先提交的”。
於是在2016年，CVC團隊便向美國聯邦法院上訴，但結果卻是被駁回。
而到了2017年，美國專利商標局給予了張鋒團隊在這場“拉鋸戰”中，極為關鍵的判決：
批准專利不做更改。
時至今日，美國專利商標局最新裁決，依舊是傾向於張鋒團隊。
……
可以説，張鋒團隊雖然在獎項“失意”，但在專利上卻是“得意”的一方了。
張鋒是誰？那麼這次事件的主角——張鋒到底是誰？
張鋒，1982年出生於河北石家莊，11歲隨家人移居美國。
2004年，張鋒於哈佛大學本科畢業，2009年在斯坦福大學獲得化學及生物工程學博士學位，師從光遺傳學之父卡爾·迪賽羅絲。
在研究生階段，他便與團隊一起開發出了利用光激活大腦神經元的技術，揭示了精神分裂症、雙相情感障礙等疾病的根源。
最負盛名的當然還是他在CRISPR方面的工作。
2011年，在一次學術會議上，張鋒聽到了關於CRISPR方面的研究，當時這一技術的相關文獻不多，關注的應用場景是CRISPR是否能幫助生產出更好的酸奶。
在後來的採訪中，張鋒透露他當時便想到：
我們能讓它在人類細胞中工作嗎？
由此，也就開啓了張鋒在CRISPR方面的多年探索。
2013年，其名震業內的成果《利用CRISPR/Cas系統進行多重基因組工程》在Science上發表。
之後第二年，他被Nature評選為“2013年年度十大科學人物”之一。後來被業內稱為CRISPR三巨頭之一。
在當初Charpentier和Doudna因為在基因編輯方面的卓越貢獻獲得諾獎時，不少人為張鋒的落選表示惋惜。
2021年，張鋒當選美國國家醫學科學院院士。
入選理由是：通過發現新型微生物酶和系統及其作為分子技術的發展（如光遺傳學和CRISPR基因編輯），徹底改變了分子生物學，並推動研究和治療人類疾病的能力實現變革性飛躍，以及對其出色的指導和專業服務。
……
最後，這場“專利戰”的全盤結局將如何發展，還需拭目以待。
參考鏈接：
[1]https://www.mercurynews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-gene-editing-patent-case/[2]https://www.scribd.com/document/561762623/106-115-Decision-on-Priority[3]https://mp.weixin.qq.com/s/glN5z7oj-m2fWUpKZ4eO_w— 完 —
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