2021年美國網球公開賽開始首個比賽日爭奪，前世界排名第一、本次比賽以非種子選手參賽的英國名將穆雷在與西西帕斯的比賽中拼盡全力仍遺憾落敗，職業生涯首次在美網公開賽上遭遇“一輪遊”，近來遭遇傷病困擾的穆雷本場比賽發揮相當出色，能把奪冠熱門西西帕斯逼入絕境，穆雷雖敗猶榮，值得一提的是穆雷與西西帕斯的比賽耗費了近五個小時，這對體能不佔優勢的穆雷來説實屬不易。不過穆雷對手失利顯然心有不甘，他在賽後罕見公開指責西西帕斯在比賽中“違反”體育道德，西西帕斯在大比分落後時請求醫療暫停，決勝盤比賽之前西西帕斯去趟廁所花了20分鐘，這讓前世界第一非常不滿。
前世界第一的穆雷迎戰賽會三號種子西西帕斯的比賽格外引人注目，作為前賽會冠軍，穆雷本場比賽能否給三號種子製造更多威脅是比賽的一大看點。第一盤比賽穆雷進入狀態很快，而法國亞軍得主西西帕斯首盤比賽顯然不在狀態，穆雷兩度破掉對手發球局之後以6：2拿下第一盤先聲奪人。第二盤比賽穆雷浪費了太多機會，先是在常規時間裏兩次浪費破發點，接着又在搶七大戰中浪費兩個盤點，西西帕斯在搶七大戰中以9：7艱難獲勝扳回一盤。第三盤比賽穆雷沒有受到第二盤失利的影響，他破掉對手一個發球局之後以6：3勝出，大比分2：1領先。第四盤比賽西西帕斯利用穆雷體能下滑的機會以6：3勝出，強勢扳平比分，決勝盤比賽西西帕斯沒有再犯錯誤，他以6：4獲勝，總比分3：2逆轉擊敗穆雷，整場比賽耗時4小時48分鐘。
前世界第一穆雷雖然輸球，但嚴格來説並不算爆冷，畢竟穆雷實力早已今非昔比，而且西西帕斯是本次比賽三號種子，目前綜合實力遠在穆雷之上。穆雷輸球不算爆冷，不過被寄予厚望的“本土寵兒”伊斯內爾出局則算是一大冷門，伊斯內爾是本屆美網公開賽19號種子，首輪比賽他的對手是中島布蘭登，本場比賽伊斯內爾狀態不佳，面對資格賽選手中島布蘭登，伊斯內爾前兩盤就與對手糾纏到“搶七大戰”，結果他連續在搶七大戰中惜敗，第三盤比比賽中島布蘭登越戰越勇，他以6：3勝出，總比分3：0橫掃伊斯內爾，強勢晉級美網男單第二輪比賽。前賽會冠軍西里奇連下兩城後連丟兩盤，決勝盤比賽西里奇在0：2落後的情況下因傷選擇退賽，科爾施雷伯幸運晉級。男單首輪其他比賽中，5號種子盧布列夫、8號種子魯徳、15號種子迪米特洛夫等名將均戰勝各自對手晉級男單第二輪。
女單賽場上同樣有種子選手首輪比賽就遭淘汰，31號種子普汀塞娃在與卡內皮的比賽中先贏後輸，成為首位出局的女單種子選手。第一盤比賽普汀塞娃不費吹灰之力就就以6：2先勝一盤，第二盤比賽場上風雲突變，卡內皮在比賽中頻頻打出制勝分，而普汀塞娃則是失誤連連，兩人戰至6：6平後進入搶七，搶七大戰中卡內皮7：4勝出並扳回一盤。決勝盤比賽普汀塞娃完全失控，卡內皮則是越戰越勇，最終卡內皮以6：2輕鬆勝出，總比分2：1爆冷逆轉擊敗對手，強勢晉級女單第二輪。新科法網冠軍克雷吉茨科娃直落兩盤以2：0擊敗夏爾瑪，9號種子西班牙名將穆古魯扎、12號種子哈勒普、16號種子科貝爾等種子選手均戰勝各自對手晉級女單第二輪。
