鄧芝，字伯苗，原來是義陽新野（今河南新野）人，在漢末動亂時遷居到相對安定的蜀地定居。據傳他是東漢開國名將，大司徒高密侯鄧禹的後人。
鄧艾早年仕途坎坷，於是鄧艾拜訪蜀地名士，擅長相面的張裕。張裕看了鄧芝的面相，説：“你七十歲會擔任大將軍，並被封侯。”鄧芝迫於生計，不得不依附愛結交士人的巴西郡太守龐羲，當了一小官。
鄧芝出使東吳
機會是留給有準備的人，入主益州的劉備一次巡查，路過郫城，跟當時擔任府邸閣督這種不得志的小官鄧芝攀談起來。劉備覺得鄧芝頗有才能，於是將其提拔為郫城縣令，最後升任廣漢郡太守。鄧芝在任為官清廉嚴謹，深受百姓愛戴，於是才有進入劉備朝廷效命的機會，擔任尚書的職務。
夷陵之戰後，孫權為了修補兩國關係，聯合抗曹，便派出使者，提出和談。但不巧的是，劉備此時病逝，丞相諸葛亮擔心孫權聽聞先主去世，會欺負蜀國此時政局不穩，會趁機起兵。鄧芝向諸葛亮自薦，自己去東吳跟孫權和談。
孫權此時聽聞劉備病逝，其子劉禪即位，曹魏又送來和表。孫權此時態度搖擺不定，想拒絕鄧芝的會見。鄧芝一再堅持，並幫孫權分析利害關係，認為孫權如果向曹魏稱臣，不將太子送去當人質，一定會給曹魏留下出兵的口實。此時蜀漢大軍順江而下，孫家的江南基業肯定不保。孫權聽了鄧芝的一席話，猶如醍醐灌頂一般，派出張温和蜀漢和談。
228年，諸葛亮北伐中原，任命鄧芝擔任北伐蜀軍的中監軍，擢升為揚武將軍，受趙雲的節制。二人合兵作為疑兵，用來吸引曹軍的主力。不想馬謖在街亭敗北，趙雲和鄧芝的伏兵計劃敗露，遭到魏軍的追擊。趙雲親自斷後，收容潰軍，嚇得曹軍不敢追擊。此次北伐，也只有趙雲、鄧芝所部安然無恙，沒有太大的損失。
234年，諸葛亮病逝後，鄧芝升任前軍師，前將軍之職，封陽武亭侯。並以兗州刺史的身份，率軍督領江州地區防務。鄧芝出使吳國時，跟孫權交好，所以孫權送給鄧芝不少禮物。但奇怪的是，鄧芝沒有私人財產，所食所用均來自官家，年輕時鄧芝的妻小經常因窮困而飢腸轆轆。窮困成這樣，鄧芝也沒有喝兵血，貪墨軍餉，反而體恤士卒，受基層官兵愛戴。
等到鄧芝七十歲的時候，升遷為車騎將軍，並授予假節，年輕時張裕為其相面説的預言此時應驗。在兩漢三國南北朝時代，車騎將軍屬於重號將軍，位次上卿，第二品，在那個時期屬於朝廷常設的軍職。而趙雲雖然名號響亮，但可惜的是歷史上趙雲在朝中官職，並不是很高。大多時候都是擔任雜號將軍（比如翊軍將軍）。
《見龍卸甲》中的鄧芝
直到劉備去世後，趙雲才當上徵南將軍。街亭之敗，諸葛亮自貶三級，趙雲也被貶為鎮東將軍。趙雲成名出道早，立下的戰功也比鄧芝多許多，但當時跟趙雲同朝為官的同僚們，人才濟濟，趙雲在很多時候很難得以施展。而此時的鄧芝，已經七十高齡，在朝中的人才稀缺人才，所以鄧芝的資格較老。
而且鄧芝擔任車騎將軍的時候，脾氣倔強，士人們不喜歡他的脾氣，跟他保持距離。連大將軍費禕都怕他三分，鄧芝對待他同僚比較傲慢，但是他特別器重姜維。滿朝文武只有老將宗預不畏懼他，一次鄧芝質問宗預怎麼還不退休，宗預反問他：“你都七十多了，還把持兵權，我六十多怎麼不可以當將軍？”
251年，鄧芝去世，時年73歲，去世的時候，家中沒有多餘的財物。其子鄧良承襲鄧芝爵位，在蜀漢擔任文官，入晉後跟他父親一樣，擔任廣漢郡太守。