北京時間2020年7月21日晚23時，國際學術期刊Structure在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳勇研究組的研究成果“Crystal Structure of MLL2 Complex Guides the Identification of a Methylation Site on P53 Catalyzed by KMT2 Family Methyltransferases”。
該工作通過對MLL2-RBBP5-ASH2L甲基轉移酶複合物的結構生物學研究，揭示了MLL家族蛋白可以催化P53甲基化，並鑑定了P53上一個新的賴氨酸甲基化位點。
MLL家族蛋白（MLL1/2/3/4, SET1A/B）在基因表達調控、細胞增殖、分化等生命活動中發揮重要作用，並與白血病等疾病的發生和發展密切相關。
之前人們對其的研究主要集中在其催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）甲基化的活性上，並認為MLL家族蛋白功能異常引發的疾病與H3K4甲基化水平的異常密切相關。
近年來，人們陸續發現許多組蛋白賴氨酸甲基轉移酶存在非組蛋白底物。
例如MLL家族蛋白的成員之一SET1A就在2018年被證明可以催化Hippo通路關鍵效應分子YAP蛋白K342的甲基化，從而增加YAP在細胞核中滯留時間，促進YAP的轉錄功能和腫瘤發生。
MLL家族蛋白是否存在其他的非組蛋白底物？它們參與的生命活動過程是不是遠遠比我們認知的更為複雜？
陳勇研究組長期致力於MLL家族蛋白複合物的結構和功能研究。
在本項工作中，研究人員解析了MLL2-RBBP5-ASH2L核心複合物的晶體結構，由於晶體堆積原因，在結構中一個不對稱單元中有兩個M2RA複合物，並且其中一個MLL2 SET結構域N端前的一段loop（NFL）可以插入到另一個MLL2的催化口袋中。
有趣的是，這段NFL的構象和M3RA-H3複合物中H3的構象非常一致，但是序列卻很不一樣，預示着MLL家族蛋白具有識別和結合除了H3之外的其它序列的能力。
根據MLL2 NFL的序列特徵，研究人員利用ScanProsite數據庫，發現P53中有一段和MLL2 NFL非常相似的序列。
隨後，他們通過一系列生化實驗結合質譜技術，揭示了MLL家族蛋白複合物在體外可以催化P53 K305位點甲基化。這是一個全新的P53的甲基化位點。
以往報道的P53的甲基化位點多集中在P53的C末端，而本文中發現的甲基化位點位於P53的四聚化結構域與DNA結合結構域之間，該位點的甲基化可能會影響P53的轉錄活性，具體功能還有待後續進一步探究。
P53的賴氨酸甲基化修飾是近年來發現的新的P53翻譯後修飾，P53的甲基化修飾異常往往會影響P53的轉錄活性從而引發P53相關疾病。
該位點的發現以及負責該位點甲基化修飾的關鍵酶的鑑定為人們進一步探究P53甲基化的生理學意義以及深入認識P53在細胞內的功能調控都提供了新的思路與研究角度。
與此同時，該研究內容的研究思路也值得在其它研究方向上做進一步的推廣，即利用已知的結構生物學信息去預測未知的生物學現象，並不斷豐富我們對蛋白質在細胞內動態調控過程的相關認識。
【來源：科學網】
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