明末清初，清朝的注意力一直集中在嘉峪關以東的中原漢族地區。後來，舊金山起義爆發了。清朝又花了八年時間平息叛亂。然而，在西北地區，一個強大的蒙古部落悄然崛起。那是準噶爾·汗·加爾丹。加爾丹是準噶爾領導人巴圖爾·亨泰吉的第六個兒子。早年與達賴喇嘛在西藏學習佛教，並與桑傑嘉措交上了好朋友。當時，準噶爾部落名義上隸屬於清朝。1671年，加爾丹被提升為準噶爾部落的首領。1672年，嘉丹到清政府要求照常派使者進貢，得到了清政府的批准。1678年，加爾丹統一了天山以北的草原地區，而率各部落都聽從他的命令。在加爾丹的請求下，康熙授予他“博學圖漢”的稱號。此後，嘉丹東征哈密、吐魯番，西進哈薩克部落。1682年，他率領一支大軍摧毀了天山以南的葉爾羌汗國。1685年，他佔領了安集延並向吉爾吉斯投降。
此時，清康熙對準噶爾的崛起十分警覺。他着手處理三件事：舊金山、台灣和沙皇俄國。最後，在1681年，舊金山的叛亂得到平息。1683年，康熙皇帝派遣施琅率領福建海軍征服台灣。1685年，康熙皇帝派彭淳率領清軍，1686年，雙方同意和談，並簽署了《內布條約》。在條約中，康熙不僅將黑龍江省左岸和額爾古納河左岸的大片土地劃歸中國，還要求俄羅斯不再支持準噶爾部。以在北京設立大使館和在中國進行貿易為條件，雙方簽署了《內務條約》。
此時，1688年卡爾丹的天布珠格爾丹（Tianbuzhugerdan）出兵進攻喀爾喀蒙古。在擊敗卡爾卡首領圖克汗後，他以追捕圖克什圖汗部落剩餘成員為藉口，進軍內蒙古，威脅蒙古部落。此時，留守總部的侄子扎瓦·阿拉布坦趁機佔領了準噶爾當地領土。加爾丹的後路被切斷，無奈與清朝爭奪水草豐沛的沙漠地區。為了保證首都的安全和邊疆的穩定，康熙皇帝於1690年4月出兵內蒙古烏蘭浩特地區。在第一次準噶爾軍和清軍的戰鬥中，清軍被打敗了。6月21日，嘉丹率軍兵士直指距北京僅700裏的烏蘭布通，拒絕了清朝的和平提議。他對使者説：“皇帝在南方，我在北方。”。最後，烏蘭布通爆發了一場大戰。
在烏蘭布通戰役中，嘉丹把駱駝圍成幾英里，用箱子堆起來，被稱為“駱駝城”。士兵們依靠盒子堆和火弓箭。清朝時，清朝國叔童國剛率左翼士兵繞行湖邊，沿江衝鋒。他們襲擊了駱駝城，被準噶爾軍隊用俄羅斯步槍打死。弟弟童國偉從山腰衝進來，炮轟駱駝城。駱駝嚇了一跳，準軍事部隊被打敗了。加爾丹士兵跑到山頂上的營地，當晚逃走，並派人去討論和平問題。福泉正處於謀劃之中，讓各行各業的主要部長“暫時停止追擊”。加爾丹設法逃回科布多只有幾千人。1691年，加爾丹突然遭到澤瓦亞拉布坦的襲擊，損失慘重。後來，他和他和好了。1695年，經過幾年的休養，加爾丹再次進入卡爾卡。1696年，康熙皇帝親自率領軍隊在昭摩多取得了決定性的勝利。康熙率軍一路向西北進發，加爾丹不顧一切，最後犧牲了。
作為伽丹的侄子，他於1699年首先征服了哈薩克，隨後在西域建立了強大的統治力量。與此同時，1717年，他從和田派遣6000名士兵進藏，白天伏擊，突襲拉薩汗。最後，拉薩被攻佔，西藏被納入自己的統治之下。西藏喇嘛在蒙古部落中擁有強大的號召力，康熙於是1718年，清廷自四川出兵，但是被大策凌敦多布擊敗。1720年，清廷再度發兵平叛，以恂勤王胤禵為撫遠大將軍統領各軍，年羹堯為四川總督負責後勤保障，出兵三路。10月16日，大策凌敦多布兵敗逃走，清軍奪回了西藏。
乾隆十年（1745年），準噶爾爆發瘟疫，噶爾丹策零病死，準噶爾部陷入了內亂，原本附屬於準噶爾的各部落紛紛投向清朝。1752年達瓦齊在阿睦爾撒納的支持下繼承汗位。不久達瓦齊與阿睦爾撒納反目相攻。阿睦爾撒納投奔清朝，並將準噶爾虛實悉數稟告清廷。乾隆皇帝認為攻滅準噶爾時機已到，謂之“天與人歸，機不可失”，於乾隆二十年（1755年）春發兵出征準噶爾，其後清軍進佔伊犁。達瓦齊眾叛親離，準噶爾降臣阿玉錫帶領清軍二十五人夜襲達瓦齊大營，準軍驚潰，數千人不戰自降。達瓦齊僅帶少數人倉皇南逃。六月，達瓦齊被清軍抓獲，準噶爾汗國滅亡。達瓦齊被送往熱河朝覲乾隆皇帝，被封為“綽羅斯和碩親王”，居於京師。
清軍平定伊犁後，西征大軍陸續撤回內地，僅留少量兵力駐防伊犁、烏魯木齊等地。阿睦爾撒納野心逐漸顯露，最終發動反叛，而投降的各個準噶爾部落多有響應。清軍迅速回調部隊，將準噶爾部依次平定，乾隆二十一年三月，阿睦爾撒納被清軍擊敗，同年冬，在俄國支持下阿睦爾撒納稱汗於塔城。次年阿睦爾撒納再次為清軍擊敗，走投無路下進入哈薩克汗國尋求庇護，後因為哈薩克汗歸降於乾隆，再流亡俄國西伯利亞，被西伯利亞總督窩藏在一個酒廠中，不久中天花病死。乾隆的這一政策雖然短期內阻止了分裂勢力，但是大量的穆斯林迅速填補了藏傳佛教的地位，導致天山南北的佛教文化不到30年就消失無蹤。在道光之後形成了非常麻煩的民族衝突問題。