蔣介石生前最後一次在媒體中露面是在他病入膏肓的1975年初，接見美國駐台灣“大使”馬康衞。此前 的1973年和1974年，馬康衞曾幾次向台灣當局要求拜見蔣介石，均因蔣介石病重而被宋美齡以種種藉口謝絕。為此美國外交部和中央情報局從各個方面均判 斷蔣介石將不久人世。這次是馬康衞離職回美的最後一次請求，宋美齡考慮到台灣與“友邦”關係的維持和發展，與孔二小姐等人密商後，決定還是接見馬康衞為 好，於是吩咐官邸的侍從人員和醫療小組為此做好準備。那天下午，馬康衞依約準時來到蔣介石的官邸客廳，蔣強作歡顏，打起精神坐在客廳中央的沙發上，宋美齡 面帶笑容，陪伴在側旁。醫療小組的成員在後側隱蔽着以備不測，侍從副官們退在客廳後方等候調遣。
馬康衞一行坐在蔣介石、宋美齡不遠處，不時用眼光打量着蔣介石。一番寒暄之後，雙方進行了“親切友好”的談話，蔣介石表情木然，偶爾嘴唇翕動，喉嚨 間擠出幾個不連貫的詞彙，而一旁的宋美齡則用流利的英文將蔣介石對馬康衞為發展“中美”友誼所作的貢獻之類的頌揚之詞“翻譯”出來，與馬康衞侃侃而談。馬 康衞只能將目光移向蔣夫人那張生動靚麗的臉龐上，與宋會談。
接見很快就結束了，蔣介石沒能起來送客，由宋美齡送到客廳門口。客人一走，醫療小組成員、侍從副官們面如土色，滿頭大汗地把蔣介石抱進卧室，大家舒了一口氣。
蔣介石久卧病牀，不能視事，外界猜測頗多。蔣經國自1972年當上“行政院長”後，實權在握，“副總統”嚴家淦乃一介書生，自知純屬“蔣家王朝”的 擺設。在這種巔峯權力結構中，宋美齡的地位岌岌可危，但又不甘心失去往日的勢力，因此她急切地希望蔣介石能迅速恢復健康，正常工作。
1974年冬天，一場病毒性流行感冒在台灣島內，特別是在台北市蔓延開來，蔣介石也不能倖免，高燒持續不退，處於半昏迷狀態，不得已又住進了“榮總”六號病房，經過醫護人員的全力搶救，才脱離危險，在醫院養病。
臨近歲末年底，宋美齡心情急躁難耐，不顧醫療小組的一再勸説，非要搬回官邸過聖誕節，“我不管！他如果不搬，我還是要搬回士林官邸過Christmas（聖誕節）！我搬回去！”醫療小組只得聽從她的意見，把蔣介石送回官邸，將六號病房的幾乎所有醫療設備搬到了官邸。
1975年3月，過完春節之後，天氣漸漸轉暖，蔣介石的身體仍不見明顯好轉，宋美齡為此幾近病急亂投醫的程度，在一位心腹的建議下，她特邀一名美國 胸腔專家來為蔣介石作進一步的診治。這名洋大夫看了蔣介石的病歷之後，認為他的病之所以不見起色，與他的肺臟有三分之二浸泡在胸腔積水中有關聯，由此，洋 大夫建議對蔣介石作“肺臟穿刺手術”，把積水抽出，方可使心臟病好轉。此建議一提出，便遭到“總統”醫療小組的堅決反對，他們認為，像蔣介石這樣年屆90 高齡的病人做這種手術危險極大，他們不是不知道蔣介石胸腔積水甚多，而是覺得目前最好的方法是讓積水得到控制，不再增多，能拖一天是一天，根本不能將積水 抽出，否則蔣介石的心臟病會加劇，並可能伴發其他病狀。
宋美齡聽了贊否兩方面的意見，相信洋醫生並盼望蔣介石迅速康復的心理使她態度堅決，主張立即進行穿刺手術，並表示：“專家們提出的意見很好，我們何嘗不試一試，這事就這麼定了，有什麼事，我負完全責任。”
醫療小組出於對宋美齡威嚴的懼怕以及一般的醫療責任原則中尊重家屬意見一款，只得順從她的意見。
一切準備就緒後，美國專家開始對蔣介石施行背穿刺手術，從蔣介石的肺臟中抽出了近半升膿水，手術算是做得圓滿成功。但伴發病和後遺症隨之而來，當晚 蔣介石的體温猛升至41.2℃，官邸上下人員立即危恐驚慌，亂成一團，宋美齡也頓時黯然失色，不知如何是好。第二天，蔣介石的小便較之往年提前出血，且來 勢兇猛，醫療小組不得不在一夜之間為蔣介石輸入250cc血漿，才將尿血病狀稍稍穩定下來。蔣介石的心臟在持續高燒和小便大出血的困擾下，停止跳動的頻率 越來越大，間隔愈來愈短，一夜之間達到數次。醫官私下裏講：“老先生的大限怕是不遠了。”不祥之兆從天而降，官邸上下人員滿臉愁雲，少有聲息。
3月29日，蔣介石從昏迷中醒來，虛弱的身體使他難以坐起來説話，自知來日無多的他氣喘吁吁地吩咐宋美齡、蔣經國將台灣的黨政大員召到身邊，口授遺囑，由國民黨副秘書長秦孝儀執筆記錄。蔣授完遺囑後，病情忽好忽壞，蔣府上下一片愁雲。
1975年4月5日，是中國人的傳統節日——清明節，人們會在這一天燒紙錢或用佛教的規矩做些儀式祭祀死去的先人或親朋故舊。這天清晨和上午，台北的天氣異常晴朗，幽靜的蔣官邸到處是鳥語花香，景色宜人。
蔣介石這天早上身體和心情似乎比往常好了許多，神志也特別清醒，讓人扶他坐到輪椅上。蔣經國一大早就趕來向蔣介石請安，在廳外稍等了片刻，就來到蔣 介石的身邊。蔣介石滿面笑容地招呼兒子坐下，詢問他清明節和張伯苓百歲冥辰的有關事宜。蔣經國細細作了稟報，隨後告辭。望着兒子走出家門的背影，蔣介石慈 愛地關照道：“經兒，你應好好多休息。”
接近中午時分，強烈的陽光使得天氣變得悶熱起來，蔣介石的情緒也煩躁不安，躺也不是，起也不是，滿臉怨氣和怒氣。醫生們勸他安靜地在牀上躺着，但他一言不發，一會兒起牀，一會兒躺下，反覆無常，醫生和隨從們都覺得情況不對，但都悶在心中，誰也不敢多説一句。
晚上，蔣經國又回到父親的官邸，陪宋美齡共進晚餐後，他照例先向蔣介石請安，然後在他房內兩人談了幾分鐘。蔣經國見父親似乎有些倦容，就説：“阿 爹！你累了就休息吧！”走出房門之前，他吩咐醫生給蔣介石吃幾顆鎮定劑。所謂的鎮定劑是假的，因為自蔣介石心臟不好以後，醫生就不主張再給他吃安眠藥或鎮 定劑之類的藥，以免影響他的心臟，因而都是以一些維他命藥丸來哄騙蔣介石，叫他吃了還是可以在心理上產生“催眠”效果。
這天晚上20時55分，蔣介石的心電圖上的心搏曲線突然變成了一條白色直線。當班的護士召喚所有的醫護人員立刻到蔣介石身邊進行急救。那天值班的醫 生是俞瑞章，他身穿睡衣，狼狽不堪地衝到蔣介石病榻前，二話不説，就給蔣介石施行急救，包括實施電擊。可是連續做了幾次電擊，蔣介石的心臟一點反應都沒 有。這時，醫療小組知道事態非常嚴重，這次要救活蔣介石几乎是不可能的事情，於是立刻向宋美齡和蔣經國報告這個不幸消息。
當晚，蔣介石辭世。一個重要的歷史人物在89歲高齡從這個世界上永遠地消失了。