西漢時,縣境西南部屬陳留郡的濟陽縣,東及東南部屬濟陰郡
的冤句縣、呂都縣,北部屬東郡的離狐縣,西部屬陳留郡的長垣縣。
東晉時期,境內先後歸屬後趙、前燕、前秦、後燕等國。
南北朝時,地屬北魏。今東明縣境的西部屬司州的濟陽,東部屬兗州的離狐、乘氏、冤句。北周武帝宣政元年(578年),改西兗州為曹州,今東明縣境歸屬西兗州的冤句、離狐二縣。
隋朝時,今東明縣境北部屬濟陰郡的離狐縣,東及東南部屬濟陰郡的冤句縣,西南部屬濟陰郡的濟陽縣。
初唐時,今東明縣境北部屬曹州離狐縣,南部屬曹州冤句縣
。貞觀元年(627年),廢濟陰縣,其地併入冤句。天寶元年(742年)改離狐縣名為南華縣,南部仍屬曹州冤句縣。
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