按明朝規定，每年各布政司、府、縣都要向户部呈送錢糧及財政收支、税款賬目。户部與各布政司、府、縣的數字須完全相符，分毫不差，才可以結項。如果有一項不符，整個賬冊便要被駁回，重新填報，重新蓋上地方政府的印章。朱元璋時明朝的首都在南京，全國各地官員都要到南京來報送賬冊。史書説“省府去部遠者六七千裏，近亦三四千裏”。當時上繳的是實物税款即糧食，運輸過程中難免有損耗，出現賬冊與實物對不上的現象是大概率事件。稍有錯誤就要打回重報，江浙地區尚好，而云貴、兩廣、晉陝、四川的官員因當時交通並不發達，往來路途遙遠。於是為了對付這種“對賬”要求就出現了“上有政策，下有對策”。有人想出了一個方便又省事的方法：就是在上南京報賬時，順便帶上由本地政府加蓋了官印的空白賬紙來，按照户部“正確”的數字抄一遍。既可避免路途的顛簸，又能節省大量時間，這就叫“空印”。這個習慣性做法原本是從元朝既有的，很快在明朝也流行了起來，成為一種“官場潛規則”。
這些官員忘了一件事，那就是朱元璋為了加強中央集權專門設置了錦衣衞，就是用來監視臣民的。所以這個事怎麼能瞞得過朱元璋的眼？而且朱元璋出身貧民，見慣了徇私舞弊，空印的出現可以隨時更造，也為貪污舞弊提供便利，因此明初因空印而滋生的腐敗並不少見。朱元璋發現空印這種做法後，極為敵視。首先他非常不喜歡蒙古元朝時代已經出現的官僚們的舞弊行為，使用空印會給貪污大開方便之門。其次是朱元璋覺得這些底下官員搞出“空印”，是對皇權的威脅。於是他決定要殺雞儆猴，誅殺空印案的涉案人員，以維護自己的至高無上的統治權。史載，朱元璋的反應是“盛怒”，認為這是欺罔行徑，丞相、御史都不敢諫言。下令，主印官員處死，副手以下杖一百充軍。
關於“空印案”後人也是眾説紛紜，首 “空印”一事自元朝時期就一直使用，在官場上也已經成為了大家約定俗成的事情，可以説明朝的財政官員無不知曉，最高的財政機構户部也是對此事睜一隻眼閉一隻眼。因為錢糧在運輸的過程中不免會有損耗，只要與實際數量相差不多，實際上是可控的，只要在控制範圍內實際上可以便宜行事。畢竟明朝時期幅員遼闊，假若因差幾斤幾兩就要被打回重新造冊，距離京城遠的地方來回就要兩三個月，勢必造成成本的升高，致使地方的成本增加。
空印案發生後，在朝中造成了很大的反響，官員們紛紛保持沉默，不敢再諫言，不過也有例外，一位名叫鄭士利的生員向朱元璋上書。洪武九年天象異變，朱元璋要求天下人建言，建言內容非常多，包括方方面面。由於鄭士利哥哥鄭士元擔任過河南懷慶府同知、湖廣按察司僉事等官職屬於副印官，正因“空印案”連累坐牢。為避免被認為是“有假公言私者”，等到鄭士元出獄後，鄭士利這封上書才上交到朱元璋手上。
他給皇帝朱元璋寫了一封很長的信，提出了自己的四個觀點 ：一是空印賬冊蓋的是騎縫印，具體到每張紙上印跡並不完整，與一紙一印不同，即使流散出去，也辦不成什麼事，何況這蓋了章的白紙也是輕易拿不到的。二是錢糧這些賬目數字，府必合省，省必合部，出入對錯，最後户部説了算。而部省間距離，遠則六七千裏，近亦三四千裏，一旦有錯，一次往返差不多要一年時間。三是國家立法，必須要有明確的法律，而後根據法律懲處違法者。當前國家並沒有針對空印的法律，這樣做並非有罪。如今治罪，不能服人。四是國家培養一個合格的官員很難，需要數十年培養所成，輕易殺掉不能復生。
然而朱元璋看到書信以後可不是這麼認為的，他認為鄭士利背後肯定另有主謀，讓御史追查。鄭士利笑着説：“顧吾書足用否耳。吾業為國家言事，自分必死，誰為我謀？”大體意思就是我是為了國家，不是為了別人，即使死也是值得的，哪裏還用得着誰為我出主意？對於鄭士利來説，這也許是最好的結局，畢竟當時朱元璋正在氣頭上。鄭士利上書的目的其實很單純，不用懷疑，他絕對沒有蹭熱度趁機出名以及譁眾取寵的想法，他只是想為這個國家做點事情。其實朱元璋很清楚當時事情的緣由，他就是為了殺人來確立自己的權威。有人敢輕視朱元璋的權力、權威，不向他請示就私自蓋章，這雖然只是各級府衙的印章，任由事情發展下去，豈不是有人也敢私自蓋皇帝的大印。最後，朱元璋也沒有查查出主謀，就把鄭士利發配到江浦服勞役。這個沒有任何背景、靠山，卻憑藉自己的勇氣，勇敢的向朱元璋説出真相，這一點很多人都做不到。在歷史的長河裏就這樣一閃而過，一剎那的瞬間，照亮過很多人的內心。
空印案的案發時間，以及涉案被殺人數，至今還存在爭議。在案發時間上，有洪武八年説，洪武九年説，洪武十五年説。在涉案被殺人數上，有殺數萬之説，有與郭桓案共計殺七、八萬人之説，有被殺數百人之説。其中也包括千古忠臣方孝孺的父親方克勤。方克勤在濟寧府任知府三年，可謂盡職盡責，功績顯著，就這樣稀裏糊塗被殺了。歷史有時候就是這樣殘酷，方克勤被朱元璋稀裏糊塗殺掉，他兒子方孝孺是被朱元璋兒子朱棣殺的，歷史有些戲謔方家。
雖然空印案對明初吏治的肅清還是起到了一定的作用，許多貪污腐敗者自此不敢妄為，但有一個十分關鍵性的問題，那就是，這個案件完全是一個捕風捉影，定性錯誤的冤案。接着洪武十八年郭桓案的爆發迎來了清算貪官劣吏的高潮。