説起Glybera（格利貝拉），總忍不住唏噓感嘆。
5年前，它成為西方世界第一個上市的基因製劑，給基因療法市場帶來一場爆發式投資熱潮。Glybera的適應症是一種超級罕見的疾病——脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD），由荷蘭UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治療公司，1998年從阿姆斯特丹大學獨立出來）開發。
2012年10月，Glybera獲得歐盟藥物管理機構批准。2014年，Glybera正式上市。2017年4月，即將迎來上市期限（10月25日）之際，UniQure卻對外宣佈，將不再申請延期。這意味着，這一艱難問世的藥物即將退出市場！
1為什麼Glybera會黯然退市？
Glybera藉助一種腺相關病毒（AAV）將產生功能性脂蛋白脂肪酶的基因遞送到患者骨骼肌，大大降低患者胰腺炎的發病率，且可以放鬆飲食限制、提高生活質量。值得注意的是，Glybera的臨牀數據並未達到主要終點，且證實其持續性的數據也不充足。Glybera可以減輕胰腺炎發作，但是不能徹底治癒。為了獲得上市許可，UniQure歷時3年並進行了4次嘗試。
現在，Glybera卻面臨退市的困境。究其原因，多與定價太高、市場需求受限兩大因素有關。Glybera針對的適應症過於罕見，發病率約為1/100萬而且誤診率較高。更打擊的是，Glybera平均一次療法費用高達100萬美元，“一針百萬”的定價無疑超出了患者所能承擔的範疇。上市至今只有一位患者接受了該藥治療。雖然德國DAK醫療保險公司對其報銷了90萬美元，但對於保險公司而言這也是較大的負擔。
據悉，Glybera將提供給保健品營銷夥伴Chiesi Farmaceutici，在上市期限到期前以低廉的價格出售。
2GSK、Spark對基因療法的支付改革
Glybera的黯然退場不得不讓其他處於臨牀後期的基因療法慎重思考“支付能力”這一關鍵問題。2016年5月，葛蘭素史克公司（GSK）的Strimvelis在歐洲上市，成為全球首個用於治療兒童腺苷脱氨酶重症聯合免疫缺陷（ADA-SCID）的基因療法。它的治療機理類似於CAR-T，在體外借助攜帶有腺苷脱氨酶的逆轉錄病毒引入患者幹細胞內，再將改造後的幹細胞再回輸至患者體內。
不同於Glybera的坎坷，Strimvelis歷時6個月就通過了監管審批。但是，GSK對Strimvelis的定價卻同樣遲疑。直至2016年8月，GSK才對外正式宣佈Strimvelis售價為59.4萬歐元（650000美元）。GSK在支付方式上做出了改革，採取分期付款模式並保證無效退款。
理論上，Strimvelis只需要治療一次就可以實現永久性治癒。所以，相比較傳統的幹細胞移植和一年價格高達400000美元的酶替代療法，其實Strimvelis並不算太貴。在意大利，專科藥都配備有無效退款的制度。許多癌症藥物一旦未達到臨牀效果，製藥企業將需要補償患者部分或者全部的藥物費用。
今年5月，Strimvelis迎來第一位治療患者。這位兒童患者將在GSK目前唯一的治療中心、位於米蘭的San Raffaele醫院接受治療。Strimvelis需要在配備有骨髓移植等專業的機構開展。患者利用跨境醫療條款前往意大利接受治療，由自己的國家支付昂貴的治療費用。
除了GSK，Spark Therapeutics公司也是基因療法市場的有力角逐者，旗下的夜盲症基因治療產品SPK-RPE65已經完成臨牀Ⅲ期，且結果喜人，同時乙型血友病基因療法產品SPK-9001也在臨牀中期獲得了理想的數據。
Spark Therapeutics計劃在每個歐洲國家都設立一個或多個醫療中心。對於支付，Spark Therapeutics提出新的方式：第一年患者支付一定的預付款，如果20年後基因療法依然有效，患者將補全治療費用。Spark Therapeutics的SPK-RPE65有望成為首個在美國獲批上市的基因療法。
Glybera的失利並不意味着一百萬的定價對於所有基因療法而言都太高了。但是，基因療法商業化之路顯然還有很多挑戰。如何在為患者帶來福利的同時確保公司的盈利？這是一個解決難題。
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參考資料：1）After Glybera's withdrawal, what's next for gene therapy?
2）世界上最貴的“藥物”，原來只是“空歡喜”一場