將一根細長的咽拭子頭分別伸入兩個鼻孔，貼緊鼻腔旋轉4圈，停留不少於15秒；迅速將拭子放進處理瓶充分攪拌後，分次滴入3滴處理液，溶液在檢測卡上沿試紙爬過；15分鐘後，若檢測卡上僅質控區（C）出現一條紅色條帶，則此次檢測結果為陰性。
操作簡便、快速出結果、適合居家檢測……新冠抗原檢測優勢明顯。3月11日，國家衞健委發佈通知：經研究，國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制綜合組決定在核酸檢測基礎上，增加抗原檢測作為補充，並組織制定了《新冠病毒抗原檢測應用方案（試行）》。此後，國家藥監局已陸續批准26個新冠抗原檢測試劑，其中6個來自北京醫藥企業，數量居全國第一。
實際上，早在兩年前，北京醫藥企業已率先開展新冠抗原檢測試劑的研發；而在此次國內獲批前，“京研”試劑盒已經走向海外抗疫一線。
“京研”新冠抗原檢測產品密集上市，讓疫情防控網絡織得更牢，也加速了國產抗原檢測試劑衝破海外關鍵原料壟斷的藩籬，實現自給自足。這一成績，是北京醫藥科技硬實力的一次集體迸發，也得益於助推北京創新發展“雙發動機”之一的醫藥健康產業數十年積澱之功。
全自動生產線的壓膜環節
❶ 一場動態持久戰
“明天來北沙灘創業大廈，緊急啓動新冠肺炎診斷試劑研發！”2020年1月22日晚，北京萬泰生物藥業股份有限公司市場總監餘濤的手機鈴聲響起。一通電話，拉開了一場新冠抗原檢測試劑的科研攻堅戰。
這並非萬泰生物第一次臨危受命。作為國際知名體外診斷試劑和疫苗研發龍頭企業，在歷次重大傳染病，如SARS（非典）、H5N1型禽流感、甲型流感、EV71型手足口病等暴發的關鍵時刻，均能見到其參與臨牀及疾病監控的身影。
抗原檢測測的是病毒表面的蛋白。彼時，作為檢測試劑關鍵的抗體原料——新冠病毒抗原蛋白卻是奇缺。“別説蛋白，連新冠血清樣本都極其難得！”技術部副經理張曉磊回憶。
時間不等人，病毒更不等人！為了儘快開展研究，張曉磊所在的團隊嘗試使用了和新冠病毒核蛋白相似率達80%的SARS病毒單克隆抗體開展試驗。然而，80%畢竟不是100%。直至2020年3月，研發中的試劑靈敏度仍不理想。
轉機出現在2020年5月。隨着北京義翹神州等開發出一系列新冠重組蛋白並大量投入市場，萬泰生物研發團隊終於等來了抗體原料，並很快研發出了新冠病毒抗原檢測試劑的第一版雛形，意大利和捷克成了第一批客户。他們給出的反饋顯示，在早期病毒載量高的情況下，該產品靈敏度較好。這一反饋，大大提振了研發團隊的信心。
這一次，病毒更加狡猾。阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎……迄今為止，世衞組織已命名13種新冠變異毒株。仍在繼續進化的新冠病毒，也持續考驗着這家生物製造企業的水平。“對我們的研發團隊來説，這是一場動態且持久的戰鬥。”餘濤介紹，僅2021年，該公司的新冠抗原檢測試劑就相繼獲得了德國BfArM、法國ANSM、歐盟CE和澳大利亞TGA認證等一系列關鍵資格認證，驗證了試劑的穩定性。
❷ 以不變應萬變
新冠病毒蛋白結構示意圖
在冷凍電鏡下，新冠病毒最外層的包膜上鑲嵌着放射狀排列的花瓣樣或球棒狀棘突，形似“皇冠”。這一豔麗而猙獰的部分，就是新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）。
新型冠狀病毒主要的結構蛋白有四種，分別是刺突蛋白（S蛋白）、核衣殼蛋白（N蛋白）、膜蛋白（M蛋白）和包膜蛋白（E蛋白）。如果把人類的細胞比作一座防禦堅固的城池，S蛋白就是新冠病毒入侵這座城池的特殊“鑰匙”。新冠病毒進入人體後，S蛋白首先會尋找人體細胞上相應的受體蛋白，二者吸附結合配對，受體蛋白這一“門鎖”應聲而開，人體感染過程隨即發生。
S蛋白因此被視作關鍵蛋白，也成為萬泰生物一開始研發抗原檢測試劑的重點靶標。可經過近4個月的研究，張曉磊發現，基於S蛋白做抗原試劑的陽性檢出率很低，漏檢時常發生。通過查閲大量信息和文獻，她發現了檢測S蛋白的天然缺陷——S蛋白上的突變位點最多，變化多端。
如果將新冠病毒想象成一個橘子，病毒核酸（RNA）就相當於橘瓣，新冠病毒抗原就相當於橘子皮（S蛋白、E蛋白、M蛋白）和橘瓣表面的白色橘絡（N蛋白）。抗原檢測的原理，就是通過檢測橘子皮或橘絡（病毒蛋白質）來判斷橘子（病毒）是否存在。
“橘子表皮千差萬別，可橘絡大同小異。”張曉磊大膽設想，比起“以變應變”，何不捏住病毒的“七寸”，研發出通用型的新冠抗原檢測試劑，“以不變應萬變”？她轉而將目光投向N蛋白上。
作為冠狀病毒中含量最豐富的蛋白，N蛋白具有高度保守性，相比S蛋白，隨着時間推移產生的突變可能更小。方向確定後，便是對原料配伍的反覆篩選。當時實驗室有400多株抗體原料，一一配伍後有萬種組合可能，研發人員要做的，便是從中逐一挑選，找出最優解。
加速！與時間賽跑！團隊的17位研發人員沒日沒夜地篩選了近兩個月，最終確定了新冠抗原檢測的技術工藝。
功夫不負有心人。3家臨牀機構共633例入組病例顯示，對比核酸檢測這一“金標準”，抗原檢測試劑盒的陽性檢出率為 97%以上（樣本 Ct 值<25），特異性為99.24%。這意味着，在新冠病毒樣本呈中強陽性的條件下，100個人裏至少有97個人是能夠被檢出的；在100個新冠病毒核酸檢測呈陰性的人中，至少99個人被試劑顯示為陰性。這一檢測水平，足以用於疑似人羣早期分流和快速管理。
❸ 0.2毫升的較真兒
新冠抗原自測時，需要將採集樣本後的鼻拭子立即置於處理瓶，並在處理液中充分旋轉混勻。鮮為人知的是，抗原自測中看似“配角”的滴頭瓶和處理液，也處處透着巧思。
處理液的液量與抗原自測的精準度密切相關。液量越少，每微升採集到的病毒樣本量越高，檢測就越靈敏；液量大，處理液反而稀釋了病毒樣本，會直接影響檢測結果。
剛出口海外時，萬泰新冠抗原檢測試劑（膠體金法）的處理液為0.3毫升。在與國外經銷商的溝通中，公司外貿主管張文軒發現，面對十分有限的處理液液量，普通人並不會像專業檢測人員一樣側着瓶身將拭子儘可能充分攪拌。然而，一旦攪拌不均，拭子上採集的樣本沒有被全部“涮”下來，將直接影響處理液裏應有的抗原量。
“實驗室環境是一回事，現實是另外一回事，發現問題就一定要改。”經過反覆調試後，產品研發部門將處理液的液量增加到了0.5毫升；雖然僅增加了0.2毫升處理液，卻達到了既能充分浸泡拭子，又不會過於稀釋樣本的效果。與此同時，研發團隊還對抗體原料配伍部分進行了適配優化。
小小滴頭瓶，同樣也很較真兒。
拭子處理液容易漏液，是抗原試劑生產企業面臨的普遍問題。而一旦漏液，處理液和抗原樣本的比例就會改變，檢測結果隨之會受到影響。為此，萬泰生物新冠抗原檢測試劑盒配套的滴頭瓶並非直接找供應商採購成品，而是採取了定製化的開模設計。在處理液灌裝環節，自動化灌裝線上的瓶蓋扭矩值更是被精確設置到個位數，確保不鬆不緊。
“只有憑藉這股子較真兒勁，才能讓產品幾乎沒有任何漏液現象。”張文軒常和同事説，要跳出專家模式，把自己放到一個新手的思維裏，去思考如何把自我檢測步驟精簡到最少，讓抗原自測更加人性化。同時，企業也應該將試劑容錯率不斷提高，“這樣哪怕普通人在操作過程中出現一些誤差，也不會影響最終檢測結果的準確。”
2021年，萬泰生物的新冠抗原自檢試劑盒就出口40多個國家和地區近1億人份。
❹ 突破“卡脖子”難題
在國家藥監局已批准的26個新冠病毒抗原檢測試劑中，膠體金法最為常見，被業內稱為“硝酸纖維素膜”的NC膜的需求也十分迫切。
將拭子樣本與處理液混合後滴在試劑檢測卡上，液體通過毛細管作用橫向流過NC膜。如果樣本中存在病毒抗原，就會與金標抗體（即用納米金顆粒標記的抗體）結合，紅色金標記物通過T線時，與包被抗體結合形成複合物，可在檢測線位置凝集形成一條紅色線，意味着測試結果呈陽性。
在這一過程中，NC膜用作膠體金試紙C/T線的承載體，也是免疫反應的發生處，用户可方便快捷地在膜上直接判讀結果。“NC膜的流動性太快或者太慢都不行。”張曉磊告訴記者，流動性太快，意味着處理液在相應位置停留時間變短，反應削弱，假陰性會增多；流動性太慢，則意味着處理液在相應位置停留時間過長，反應過度，增加了假陽性的可能。“這就是為什麼試紙判讀有嚴格的時間限制，用户操作也一定要控制住正常反應時間。”
NC膜是生物學試驗中最重要的耗材之一，也是新冠抗原檢測試劑所必需的核心原材料。由於技術壁壘高，NC膜此前基本被國外廠商壟斷，罕有國內廠商的產品被大規模使用。
一方面，受疫情影響，NC膜短缺、斷供和漲價現象層出不窮，有德國供應商曾將NC膜提價3倍且表示6個月才能發貨。另一方面，NC膜保質期只有一年且有着嚴格的保存條件，飽和式囤貨並不現實。
“進口NC膜到不了，那咱們就用國產化替代！”餘濤斬釘截鐵地説。
這樣的底氣，來自近十年的技術積累。萬泰生物的艾滋病病毒尿液自檢試劑，對靈敏度有着極高的要求。早在該試劑研發之初，他們就和一家國內NC膜廠家合作，雙方在近十年的定製化磨合中共同成長。“我們提技術要求，他們進行技術攻關，我們再根據實際反饋提建議，他們再改進迭代。”
如今，這家國內企業的NC膜技術水平已基本達到新冠抗原檢測試劑的要求，哪怕進口原料被“卡脖子”，也能迅速替代，保證供應。“這也是我們積累的一個寶貴經驗，任何生產原料，一定要有備用方案。”餘濤説。
檢測試劑盒（膠體金法）結構示意圖
❺ 日產量翻番的背後
“提量！提量！！”自獲批上市後，提高產能，就成為社會對新冠抗原檢測試劑企業最迫切的要求。
在國內，新冠抗原檢測試劑屬於按照第三類管理的醫療器械，對於衞生條件等方面的要求遠高於歐盟CE認證。歐盟CE認證只要求普通清潔即可，但國內第三類醫療器械生產環境必須是10萬級潔淨室或以上潔淨車間。
10萬級別潔淨度，意味着每立方米空間大於或等於5微米的粒子數不得超過2萬個，浮游菌數不得超過500個。這對此前產品主要供出口使用的抗原檢測試劑生產企業提出了挑戰：生產方案必須緊急調整，不但要滿足生產要求，同時還要提升產能。
最簡單直接的方法是使用“人海戰術”。但潔淨車間對人員密度有着嚴格要求，按照10萬級潔淨要求，每人最低需要5.33平方米的車間面積。“即使我們有1萬平方米的生產場地，刨去設備的佔地面積，也放不下太多人。同時，疫情期間在有限的面積內大量聚集工人，需要極高的防疫要求。”餘濤説。
更要命的是，擴建生產場地需要一定的週期。近期，奧密克戎引發的本土疫情呈多點散發態勢，上海、吉林等地對新冠抗原自測試劑盒需求激增，時間不等人。
怎麼辦？記者在最關鍵的膠體金試劑卡生產車間找到了答案——可實現高精度、高效率、高可靠作業的自動流水線。
萬泰生物雙通道全自動生產線
“我們新的擴產計劃已經提上了日程。”餘濤説，公司一樓廠房通過改造新增了幾百平方米10萬級潔淨度的生產車間，用於安放剛剛到貨的雙通道設備，“預計到4月底，日產能就將由150萬份提高到300萬份。”
日產量300萬份，意味着每日能幫助300萬人進行新冠抗原自測。疫情前，如果將這一數字放到體外診斷試劑行業，是不可想象的，相當於全國輪狀病毒抗原檢測試劑一年的需求量；而後者，是全球最為常見的腸道病毒之一。
但300萬份的日產量，仍不是研發團隊的終極目標。“我們是一個有14億人口的大國，對新冠抗原檢測的需求在短時間內不會消退，只有盡最大努力達到更高的產能，才能更好地為國內提供檢測保障。”萬泰生物董事長兼總經理邱子欣説。
抗疫“硝煙”正濃，北京的新冠抗原檢測試劑生產企業已做好準備，披荊斬棘，一往無前。
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6家京企獲批上市新冠抗原自測試劑
截至目前，國家藥監局已批准26個新冠病毒抗原檢測試劑產品，北京醫藥企業的獲批產品共6個，數量居全國各省市首位。
現已獲批的北京企業分別是北京金沃夫生物工程科技有限公司、北京華科泰生物技術股份有限公司、北京熱景生物技術股份有限公司、北京萬泰生物藥業股份有限公司、北京樂普診斷科技股份有限公司和北京卓誠惠生生物科技股份有限公司。
北京企業生產的新冠抗原自測試劑分為三類，分別對應的是膠體金法、乳膠法、熒光法，均簡單易操作，取樣方便，能在15分鐘內快速篩查新冠病毒，可大大縮短等待時間。目前，這些產品有的已經在河北、吉林等疫情地區廣泛使用，有些產品已出口海外，均獲得了良好的市場反響。
“京研”抗原檢測試劑不斷獲批，也與北京市科委、中關村管委會聯合檢測、臨牀機構和企業迅速搭建起的“新冠肺炎診斷試劑科技攻關技術平台”密切相關。該平台通過持續跟蹤服務重點企業，加速推進診斷試劑品種的研發和上市，使得北京在新冠檢測試劑研發方面走在了全國前列。