A股上市破發，5年累計虧超250億，百濟神州如何上青雲？
作者：賽文 編輯：小市妹
今日（12月15日），隨着本土創新藥企龍頭百濟神州（688235）正式登陸科創板，其成為我國首家先後在美股、港股以及A股三地上市的生物科技公司。
回A上市前，百濟神州已經進行過多輪融資，但由於在研發領域的持續投入，公司長期處於虧損狀態，5年來累計虧損已超250億元。截至2021年9月30日，百濟神州賬面資金僅有70.14億元，回A上市恰逢其時。
A股上市第一天，百濟神州表現並不喜人，截至收盤，公司股價跌幅16.42%報收160.98元/股，總市值2148.74億。
但是，對於一家用大筆真金白銀“瘋狂”研發的國內領先的生物科技公司來説，隨着自研產品商業化的不斷落地，真正價值會不斷凸顯。
【自研產品商業化不斷落地】
百濟神州成立於2010年10月，主要從事治療癌症為主的分子靶向及腫瘤免疫治療藥物的研發與銷售，公司擁有第一個中國自主研發並獲美國FDA批准上市的抗癌新藥BTK 抑制劑百悦澤，是國內少數具備開發創新藥物在國內外同步上市能力的全球性生物科技公司。
從收入構成上，百濟神州共分為“藥品銷售收入”以及“技術授權和研發服務收入”兩部分。成立早期，公司主要依靠License-out模式獲得部分技術授權和研發服務收入。隨着自研產品商業化不斷落地，藥品銷售收入逐漸起量。今年上半年，公司藥品銷售收入為15.83億元，佔總收入超過30%。
公司藥品銷售收入包括自主研發產品以及授權銷售產品。自主研發產品包括：於2019年11月在美國獲加速批准上市的BRUKINSA（百悦澤），於2020年6月在中國大陸獲附條件批准上市的百悦澤（BRUKINSA）；於2019年12月，在中國大陸附條件獲批上市的百澤安；於2021年5月，在中國大陸附條件獲批上市的百匯澤。授權銷售產品主要包括瑞復美、維達莎、ABRAXANE和安加維創新藥研發一直存在所謂的“雙十定律”，也就是一款創新藥商業化落地一般要經過“10年時間成本+10億美元資金投入”。從2010年百濟神州成立至今的商業化落地來看，公司研發效率並不低。
更為難得的是，百濟神州這兩款產品均屬於市場前景非常廣闊的重要創新藥，其中澤布替尼（百悦澤）還是中國首款出海的原研抗癌新藥。
澤布替尼屬於BTK小分子抑制劑，主要用於非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。相比第一代BTK抑制劑藥品伊布替尼，百濟神州的澤布替尼（百悦澤）通過化學結構的優化帶來更高的 BTK 靶點選擇性和更深的抑制作用，可以更大限度減少脱靶概率。
數據顯示，2019年BTK抑制劑市場規模為59億美元，預計2024年將達到164億美元，年複合增長率22.9%。國內市場方面，2019年BTK抑制劑市場規模為7億人民幣，預計2024年將達到78億人民幣，年複合增長率60.1%。
此外，公司最新自主研發藥品百匯澤（帕米帕利，pamiparib）於2021年5月獲得中國國家藥監局附條件批准上市。此款產品主要用於晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌等疾病的治療。
最新醫保談判消息顯示，百濟神州自研產品百澤安、百悦澤及百匯澤均進入醫保目錄，或將進一步提振公司自研產品銷售收入。
【全球腫瘤免疫市場高速增長】
目前，全球抗腫瘤藥物共分為化療、靶向療法以及免疫療法三種。相比於化療或靶向療法，免疫療法不直接針對癌細胞，而是調動體內能識別腫瘤的免疫細胞來殺滅和控制癌細胞，避免了對人體自身正常組織的傷害。此外，免疫療法還避免了靶向藥物目前普遍存在的耐藥性問題，成為最受歡迎的腫瘤治療方案。
在眾多免疫療法中，PD-1/PD-L1 抑制劑以其廣譜性、療效持久，以及毒副作用更小等優勢發展最為迅速，成為抗腫瘤藥物中的明星產品。
要弄請PD-1/PD-L1抑制劑的作用原理需要先了解“腫瘤免疫逃逸機制”，也就是腫瘤在機體的擴散原理。我們可以將人體看作一個細胞社會，T細胞在其中起到殺滅腫瘤細胞等壞細胞的作用。正常細胞表面會存在一種細胞膜蛋白配體PD-L1，與免疫T細胞表面存在的蛋白質受體PD-1結合後就可以避免被T細胞誤傷。
然而，“聰明”的癌細胞表面也產生PD-L1，並同樣與T細胞的PD-1結合，進而讓免疫細胞無法識別其真實身份。如此一來，腫瘤細胞就攜帶着PD-L1這一“通行證”在人體快速分裂繁殖。
腫瘤免疫逃逸機制使得腫瘤細胞可以野蠻生長不受控制，而PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑就是要在T細胞與癌細胞結合之前先與T細胞表面的蛋白質相互結合，進而讓T細胞識別出帶有“通行證”的腫瘤細胞並將其消滅。
PD-1/PD-L1單抗上述的作用機理決定了其抗腫瘤的廣譜性，地位堪比抗生素中的青黴素。目前全球銷售第一的PD-1單抗是默沙東帕博利珠單抗（國內俗稱“K藥”），其在美國獲批的適應症已經多達17種。
因此，相比於首款出海抗癌藥物澤布替尼的“里程碑”意義，百濟神州PD-1 替雷利珠單抗（百澤安）商業前景無疑更大。
在免疫治療出現後，全球抗腫瘤藥物市場增速進一步提升。弗若斯特沙利文分析數據顯示，全球抗腫瘤藥物市場規模將由2019 年的 1,435 億美元增長增長至2,444 億美元，2019-2024 年的複合年增長率為 11.2%。其中，腫瘤免疫治療複合年增長率高達27.0%，2024 年市場規模將達到 957 億美元。
截止目前，全球抗腫瘤藥物仍以靶向藥物為主導，市場份額60％以上，但免疫治療藥物佔比已經超過化療藥物，市場佔比已經 20.3％。而預計到2030 年，免疫治療的份額將接近 44.0％，靶向藥物的份額將降為 49.5％。
2019 年全球腫瘤免疫治療市場中，PD-1/PD-L1 抑制劑佔到 80.1%，佔據絕大部分市場份額。弗若斯特沙利文分析數據顯示，全球 PD-1/PD-L1 單抗市場規模將由2019 年的 232 億美元增長至 678 億美元，2019 年- 2024 年的複合增長率為 23.9%。
相比於全球市場，中國抗腫瘤藥物市場目前仍以化療藥物為主導，佔比在70％以上，免疫治療藥物佔比僅有4%。
不過，隨着百時美施貴寶O藥、默沙東K藥的獲批上市以及國內新型創新藥企的快速崛起，國內PD-1/PD-L1市場將由2019的6.27億元增長至2024 年的 819億元，未來5年複合增長率將達到 67.2%，2030年預計市場規模將突破千億大關。
隨着全球腫瘤新增患者不斷增加，PD-1已成為創新生物藥領域最被看重的明星產品。對於Biotech型藥企來説，擁有一款PD-1產品幾乎就意味着一切，君實生物（688180，SH）幾乎就用着1款PD-1 單抗支就撐起了近千億市值。
【挑戰】
百濟神州目前處於虧損狀態。報告期內，百濟神州歸母淨利潤分別為-47.47 億元、-69.15 億元、-113.84 億元及-24.93 億元。近5年來虧損總額已經超過250億元。
不過，公司大筆真金白銀的研發投入，讓未來營收的天花板不斷被打破。
數據顯示，2018年-2021年1-6月，百濟神州研發費用分別為45.97億元、65.88億元、66.03億元、89.42億元及41.51億元，大多數倍於公司營收規模，公司研發費用率遠高於可比上市公司平均水平。
除了上述3款商業化落地產品之外，截至2021年11月4日，百濟神州的商業化產品及臨牀階段候選藥物共有48款，包括10款商業化階段藥物2款已申報候選藥物和36款臨牀階段候選藥物，大大增加其商業價值。
成立11年來，百濟神州藉助於“研發投入-成果轉化-對外融資-繼續投入”的模式不斷髮展，已成為Biotech模式的集大成者。
顯然，回A股之後，如何平衡研發投入、產品商業化落地以及企業利潤之間的關係，將是百濟神州下一個10年的重大挑戰。