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文 | 氨基財經
雖然比不上新冠疫苗的“鈔能力”，但新冠中和抗體的造富能力也不弱。
2021年，再生元新冠中和抗體收入達到75.74億美元，禮來也有22.39億美元……全球銷售額累計超百億美金，市場規模並不小。
然而，屬於新冠中和抗體的高光時刻，來得快去得也快。
4月5日，在Omicron BA.2突變毒株成為主流的情況下，FDA宣佈將終止葛蘭素史克/Vir中和抗體Sotrovimab的分發，因為Sotrovimab對Omicron BA.2突變毒株很可能無效。
Sotrovimab的停用，意味着新冠中和抗體的大軍進一步萎縮。
截至目前，FDA一共批准了5款中和抗體上市，除了葛蘭素史克/Vir Bio的Sotrovimab，再生元的REGEN-COV、禮來／君實的Bamlanivimab/Etesevimab也已經停用，目前只剩下阿斯利康的Evusheld和禮來的Bebtelovimab。
不得不説，在變異毒株的不斷衝擊下，失去戰鬥力的新冠中和抗體，正在悄然退場。
01 躲不過的免疫逃逸正所謂出生決定命運，中和抗體便是如此。絕大部分中和抗體，都只能暫時對抗新冠病毒。沒辦法，誰讓新冠病毒太“狡猾”了。
具體還要從新冠病毒的結構説起。如下圖所示，新冠病毒的主要結構包括刺突蛋白(S)、膜 (M) 和包膜 (E) 以及核衣殼蛋白(N)。
新冠病毒通過S蛋白與宿主細胞表面的受體結合，來啓動細胞融合。藉此，病毒核衣殼被運送到人體細胞內部，進行後續複製。
由於S蛋白非常關鍵，因此成為對抗新冠病毒的主要靶標。不管是疫苗還是中和抗體，最終都是針對S蛋白的刺突蛋白受體結合域（RBD）或N末端結構域 (NTD)。
讓人揪心的是，不管是RBD還是NTD，都是高度可變的。這也使得病毒在持續變異過程中，能夠逃避抗體反應。傳播能力最強的Omicron便是如此。
大多數NTD導向的中和抗體，主要靶向NTD中的抗原“超位點”，涉及N3（殘基 141-156）和 N5（殘基 246-260）環14、15，這些抗體對NTD突變非常敏感。
Omicron攜帶143-145突變，直接改變了N3環，導致大多數抗NTD中和抗體失去戰鬥力。
雖然與靶向NTD的中和抗體相比，靶向RBD的中和抗體，表位更加豐富，但也架不住Omicron突變點太多。已知的是，Omicron初使變體包含15個受體結合域 (RBD) 突變，其中多個突變都能削弱靶向RBD的中和抗體的中和能力。
可以看到，LY-CoV016（禮來／君實）、LY-CoV555（禮來）、REGN10933（再生元）、REGN10987（再生元）、AZD1061（阿斯利康）、AZD8895（阿斯利康）和BRII-196（騰盛博藥）的IC50活性數據（摩爾濃度，數據越大説明中和抗體戰鬥力越弱），在Omicron面前幾乎慘不忍睹；VIR-7831（葛蘭素史克／Vir）和 DXP-604（國藥集團）的中和效力也明顯降低。
這也導致，能夠用於治療Omicron變種毒株感染的中和抗體種類，越來越少。而上文提到的Omicron BA.2突變毒株，威力則更勝一籌。
根據3月3日nature上發表的一篇文獻，科研人員進行測試的19種中和抗體，17種都已經沒有作用。
有作用的中和抗體中，也僅剩下禮來的Bebtelovimab依然保持了較為強悍的戰鬥力。隨着越來越多變異毒株的出現，新冠中和抗體的治療選擇範圍越縮越小。這也是為什麼FDA相繼停用了多款中和抗體。
02 階段性的產物理論上，S蛋白也有相對保守的區域，這使得針對多變種毒株中和抗體的開發成為可能。但就商業化前景來説，已經極其有限。
核心原因在於，在對抗疫情的過程中，中和抗體更多是階段性的產物罷了。
中和抗體的製備過程較複雜，一般需要通過對患者的B淋巴細胞進行單細胞測序，用新冠蛋白的刺突蛋白與細胞相互作用，篩選出高親和力的中和抗體，繼而通過基因工程對抗體進行調整、優化、克隆，以完成中和抗體的篩選和大規模生產。
算下來，得到中和抗體的時間成本和資金成本，都不會太低。這導致中和抗體的產能有限，不能滿足全球抗疫的需求。
禮來公司的首席科學官Daniel Skovronsky曾表示，全球抗體的生產能力無法為數十億人預防性使用中和抗體提供足夠的劑量。
產能不足之外，新冠中和抗體的售價也不便宜。以再生元的中和抗體為例，患者一個療程的費用為2100美元。如此昂貴的的價格，讓中和抗體目前只能做有錢人的希望，而非人民的希望。
在新冠治療藥物有限的情況下，中和抗體是首選，但在有更為有效的注射液和口服藥誕生的情況下，完成階段性使命的中和抗體，註定會被淘汰。
美國國立衞生研究院4月1日更新的新冠治療指南中，輕症患者優先推薦輝瑞的口服藥Paxlovid；沒有口服藥的情況下，才推薦使用禮來的中和抗體。
從美國藥物的分發情況來看，口服藥也已經成為主流，“倖存”的中和抗體地位大不如前。
輝瑞、默沙東的新冠口服藥成為治療藥物主力，輝瑞口服藥Paxlovid每週分發17.5萬劑，默沙東口服藥Molnupiravir每週分發10萬劑。
而中和抗體方面，阿斯利康的Evusheld每週只分發5萬劑，禮來的Bebtelovimab每週分發數量，從上市之初的5萬劑，下滑到了3萬劑左右。
儘管新冠兇猛，疫苗造富能力驚人，但疫情帶來的終究是階段性紅利，對於藥企來説，是非經常性收益。週期股的宿命，無非是情緒高點曾經有多瘋狂，最後將會有多麼落寞。
這一點，新冠概念股也逃不過。
Novavax因研發出效力更高的新冠重組蛋白疫苗，股價從2020年初的十幾美元暴漲至最高331.68美元。然而好景不長，自2021年初觸及高點後，一路向下，最新股價為59.5美元，跌去8成。
4月5日，中和抗體被FDA取消緊急授權的消息傳出後，Vir公司股價大跌11.49%。而自去年12月份以來，其股價跌幅則超過50%。
回到國內來看。2021年12月8日晚間，騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法，獲得國家藥品監督管理局批准上市。
這是我國首個自主研發的抗新冠病毒抗體藥物，但資本市場對此已經不再感冒。12月9日，騰盛博藥股價雖一度大漲14%，但隨後持續走低，當日收盤跌幅0.47%。
而截至4月8日收盤，騰盛博藥股價為11.46港幣，距離12月9日高點（48.65港幣），已經跌去76%。
這也不難理解，儘管騰盛博藥的BRII196+BRII198組合，對Omicron BA.2仍有中和效果，但如今資本市場的焦點，已經轉移至新冠口服藥。因為，新冠的盡頭是口服藥。
相比疫苗及中和抗體，口服藥無懼突變，無論病毒如何變異打擊部位仍然存在，並且更具經濟效益，稱得上是“新冠終結者”，自然也就吸引了資本的關注。
同樣在港股上市的開拓藥業，便靠口服藥打了一場“翻身仗”。
4月6日早晨，開拓藥業公佈新冠口服藥普克魯胺臨牀三期試驗關鍵數據。雖然最終臨牀是否成功仍不得而知，但亞組服藥七天以上患者以及伴有高風險因素的中高年齡新冠患者中，普克魯胺保護率達到100%，這一數字足以刺激投資者神經。
當日開盤後，開拓藥業股價一度漲超200%，截至收盤，開拓藥業報收28.85港元/股，暴漲106.37%。
現在的口服藥，無疑是昨天的中和抗體。當然，口服藥概念股的明天，也可能是新冠中和抗體概念股的今天。
新冠業務的估值，終究會因為市場情緒的波動而起伏。當潮水退去，我們需要釐清醫藥原來的生長脈絡，不會隨着疫情終結的預期而消退的，才是最根本的。