出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視覺中國
創新藥企業的選擇，在很多人看來就是一個迷。
前不久，因為手握30多億元現金又要融資，君實生物收到了上海證券交易所（以下簡稱“上交所”）的問詢函。
本週二（6月21日），君實生物又因為新一輪定向募集資金的説明書受到投資界和產業界關注。
根據這份説明書，君實生物計劃通過向特定對象發行股票的方式，募集不超過 39.69 億元的資金。這些資金92%以上都將用於創新藥研發。
而從明細看，該公司的創新藥項目主要是圍繞腫瘤療法展開，其中僅與PD-1相關的投入就有27.7億元，加上自有資金的投入總額超過33億元。
從研究內容看，主要是PD-1的臨牀適應症擴展及其與化療、小分子藥物等的聯合療法研究，從臨牀準備中到臨牀三期都有。按照該公司的計劃，這些項目將在3年內完成。也就説平攤到每一年金額都在10億元左右。
在中國，PD-1這款藥早已“卷”名在外。截至目前，國內獲批的PD-1/PD-L1就有13款，其價格也是一降再降，年費用從上百萬已經降到了2萬元以內的新低，在今年的醫保談判之後還可能進一步降低。默沙東的K藥等同類產品雖然在海外年銷百億美元的故事，在中國早已講不通了。
君實生物的PD-1自從2019年正式銷售以來，三年收入分別是7.74億元、10.03億元和4.12億元，總計21.89億元，平均到每年約為7億多元。
這也令投資人和監管部門感到擔憂。上述方案公佈後，君實生物股價短暫上漲後一度下滑。
事實上，創新藥企融資並不是新鮮事，就在去年百濟神州在科創板IPO一次性就融資200億元。
只是，在創新藥融資越來越難的今天，如此重注PD-1是否明智？創新藥企業如此大筆融資到底結果會如何？
在“卷王”上花這麼多錢值嗎？
特瑞普利單抗（PD-1）的代號是JS001號，也就是君實生物的第一個藥，也是君實生物從一開始就非常重視的項目。
2012年到2021的9年裏，君實生物至少融資17次，總金額超過92億元，有36.79億元用在了JS001相關的研究中。按照君實生物的研發計劃，這一產品預計將花掉超過56億元的研發投入。
這款藥在中國獲批了4個適應症，結合其預計9個以上適應症的目標來看，最終投入可能更多。如此重注也是基於企業對這一領域的看好。
君實生物在回覆上交所的問詢時，援引弗諾斯特沙利文的數據指出，中國PD-1/PD-L1單抗2020年市場規模137億元。該公司認為，隨着新產品以及新適應症獲批和醫患教育帶來的可及性的增強，預計到2025年、2030年，市場規模可以達到519億元和582億元。
早在2021年，該公司的首席執行官李寧接受時代週報專訪時還曾直言“只要有未被滿足的臨牀需求，PD-1產品就可以就繼續開發下去”。
今年以來，恆瑞醫藥原首席醫學官、副總經理鄒建軍的加盟，以及在商業化策略和負責人方面的不停調試，都透露出他們將在這一領域發力的決心。
有接近君實生物人士向虎嗅進一步明確，實際上，君實生物看中的不是特瑞普利（PD-1），而是圍繞其建立的整個“腫瘤免疫療法”體系。
腫瘤免疫療法，在今天已經為大眾所熟知，PD-1作為免疫檢查點抑制劑，是免疫療法的基石之一，但並不是全部。根據Deeptech的一份行業研究報告，除了免疫檢查點抑制劑，過繼性細胞療法、腫瘤疫苗均屬此列。
僅在免疫檢查點抑制劑領域，除了PD-1/PD-L1這一靶點，還有CTLA-4，以及下一代靶點LAG-3、TIM-3 和 TIGIT 等。
全球已上市免疫檢查點抑制劑基本情況。
來自：Deeptech《2022年全球腫瘤免疫療法技術與行業研究報告》
其中，PD-1/PD-L1是目前市場主流，佔據了90%左右的市場。全球賣得最好的PD-1——默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗），俗稱“K藥”，2021年銷售額接近172億美元，是除了新冠疫苗以外，賣得最好的藥品。
在中國主要的創新型藥企幾乎都有相關佈局，恆瑞醫藥的管線中可以找到所有免疫檢查點常見靶點的蹤跡。
從戰略上講，這一療法是兵家必爭之地。
從臨牀使用上看，近年來醫保談判之下，越來越的腫瘤患者用上了這種療法並從中獲益。
全國最大的腫瘤患者線上社區與癌共舞論壇版主、遼油寶石花醫院腫瘤中心副主任申龍海告訴虎嗅，針對特定人羣，這種療法確實提高了部分腫瘤患者的5年生存率。由於腫瘤免疫逃逸機制複雜，目前單獨使用總的有效率20%左右，多手段聯合治療可以進一步增加療效。極少數患者也會出現嚴重免疫不良反應甚至危及生命。
麻省理工學院的研究團隊，近日在Nature子刊上發表的一項研究成果也表明，超過30%的腫瘤患者找不到致癌基因突變，更不用説對症下藥了。
已有研究中，也有聯合治療方案在提高有效率、解決耐藥性等問題上有所突破。
從這個意義上講，PD-1/PD-L1及其聯合療法的進一步研究確有需求，也有其必要性。與生命的價值相比，投入再多的金錢都不為過。
不過，在商言商。對具體企業，這是否為正確的選擇？
對於君實生物來説，PD-1是其在創新藥棋盤上落下的第一子，腫瘤免疫療法是從一開始就錨定的賽道。到了今天，儘管銷售額不僅如此人意，這一領域仍然是其最擅長，也最值得開發的“王牌”。
可以看到，截至目前，該公司商業化的產品有3個，除了PD-1抑制劑特瑞普利，還有新冠中和抗體埃特司韋單抗，以及阿達木單抗。
其中，阿達木單抗剛剛獲批；去年營收中佔據相當比例的中和抗體，以及此前被給予厚望的新冠小分子藥，都是所有人心照不宣的、不可持續的收入來源。
在研管線中，除了新冠小分子口服藥VV116以外，幾乎都是腫瘤藥，炙手可熱的ADC、mRNA、siRNA，以及細胞治療和疫苗等都有涉及，但從進度上看，普遍仍然是長線佈局。
因此，無論是從研發進度還是商業化的程度來看，PD-1和圍繞PD-1搭建起來的腫瘤免疫治療體系，都是最成熟的。
至於是否正確，同寫意美國醫藥特約評論員孟八一向虎嗅指出，戰略選擇“談不上對錯”。創新藥本身就是高風險的行業，本質上是一場“燒錢”的遊戲。在這個過程中，跨國巨頭也可能瀕臨破產，瀕臨破產的小公司也可能因為一個項目的成功舉世矚目。
這樣的不確定性也正是創新藥的一大魅力。
根據君實生物公開披露，2022年一季度，特瑞普利的銷售與去年第四季度相比已經增長了211%，與去年同期比也有超過34%的增幅，“銷售活動逐步走出低谷”。
也許對免疫療法能否在中國獲得商業上的成功這一問題，只能靠包括君實生物在內的創新藥企，拿更多臨牀試驗結果和持續更新的銷售業績來作答了。
為啥這麼拼？
最近兩年，中國醫藥企業對創新藥的投入，甚至達到了令業界和旁觀者心驚的地步。
在中國，國內醫藥企業歷來不重視研發。2015年，中國生物拿出10億元做研發已經令行業奔走相告。5年前，恆瑞醫藥拿出12.7%的營收做研發，就被奉為“一哥”了。
到了2021年，傳統藥企中，華海藥業、麗珠製藥、健康元等，在新藥研發上的投入增幅都超過了營收的50%。石藥集團、先聲藥業、海思科、信立泰等，都紛紛拿出了當年營收的20%以上用來做研發。
恆瑞醫藥一年的研發投入更是超過了60億元，這個數字相當於其當年總營收的24%左右，幾乎是前一年淨利潤的全部！
創新藥企更不用説了。信達生物、君實生物、諾誠健華、百奧泰等的研發投入在收入中的佔比都在50%以上。
研發投入在全國醫藥企業中居首位的百濟神州，去年一次性融資200億元，而此前，百濟神州已經“燒掉”了200多億元。僅2021年一年，他們用掉的研發費用就約為95億元。
在其背後，創新藥對於藥企的意義已經今非昔比。仿製藥一致性評價和集中帶量採購（簡稱“集採”），讓很多躺贏多年的藥企陷入困境，創新藥雖然“奢侈”，而且短期內還無法拿到高額收益，卻是不可不備的。
簡而言之，中國藥企拼了。
然而因為生命科學領域未知的東西太多，相比其他產業，創新藥研發風險也更高。
談到藥物創新的風險，孟八一認為，藥物創新的風險甚至大於賭場。“賭場是48:52的遊戲，創新藥是1:9的遊戲。”他向虎嗅表示。
從發現“十億美元分子”，到每一次關鍵試驗的成敗，再到跨越商業化前的“死亡峽谷”，在這場“九死一生”遊戲中，政策、資本、企業等各方都在小心經營，才能維持一個微妙的平衡。
中國創新藥此前盲目擴張埋下了惡果，如今進入回調階段，勢必有一批創新藥企難以持續，行業保守估計也會有300到500家biotech 消失。
“創新藥最大的勇氣不是做下去，而是停下來。”孟八一告訴虎嗅。
不能及時止損，損失會更大，這是廣泛認可的商業邏輯。但是在中國，止損似乎是很難做出的決定。揹負了沉重期望的創業者，一旦入場，就像過河的小卒，只能前進不能後退了。
就在前幾天，因為股價連續30天低於1美元，在美國納斯達克上市的中國創新藥企康乃德生物收到了通知，如果在規定時間內不能上漲，就面臨退市，給出的最後期限是12月13日，或將成為第一個退市中國biotech公司。
這家公司賬面上仍有17億元的現金，根據行業人士向深藍觀透露，如果此時退市，通過私有化公司還可能白賺14億元。但是因為涉及高點進場的股東，實際上還是很難操作。
這在國內就更難了。堵車的時候，能棄車逃跑的人是幸福的。現實中，因為觀念等原因，大多數中國創業者選擇硬着頭皮，死扛到底。
這也給中國創新藥企和創始人們平添了某種悲壯的氣質。不過，這不是無可迴避的命運。
融資、遲遲不能盈利，“燒錢”研發，基本上是全球Biotech 的生存常態。對它們中的大多數來説，最好的結果就是賣掉研發成果，或乾脆把公司賣給跨國巨頭。也就是説，相當一部分創新藥企沒有商業化的部分。
中國創新藥產業的特殊性還在於，其曾處於一個機遇期。
中國社會科學公共政策研究中心特約研究員賀濱告訴虎嗅，過去一段時間，因為大分子生物藥同一靶點可以從多種路徑實現的特點，專利保護作用有限，給中國創新藥發展贏得了一段“窗口期”。
集採和醫保談判，在一定程度上抑制了創新藥在這個機會“窗口期”的商業價值，藥企可能會過一段苦日子，這種影響與醫保政策高度相關，中國的創新藥產業經過磨礪會變得更強，甚至出現跨國巨頭的可能性還是存在的。
對各家企業來説，目前所處的調整期，確實是需要奮力一搏關鍵期。誰能突圍成功，也將是持續的看點。