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文｜市界，作者丨曾嘉藝，編輯丨廖影
頭頂科創板“創新藥第一股”光環的微芯生物，上市後股價已大跌約80%。
3月29日晚間，上市近三年的微芯生物發佈2021年財報。根據財報，2021年微芯生物營收為4.3億元，同比增長59.74%；淨利潤下滑29.19%，至2198.4萬元，但扣非淨利潤為-390.65萬元。
作為國內醫藥行業的一股“清流”，微芯生物深耕創新藥已經21年了，相較動輒虧損幾十、上百億的百濟神州、君實生物等抗癌“明星”藥企來説，它是為數不多能夠實現盈利的生物藥企。
然而，在創新藥火熱的當下，即使微芯生物手握兩款國家1類原創新藥，投資者卻不買單。自2019年8月12日以發行價20.43元/股成功上市後，微芯生物股價便從最高點125元/股一路震盪走低，較2022年3月30日26.53元/股，跌幅達78%，市值已較高點蒸發404億元。其當前109億元的市值不僅遠不及1469億元的百濟神州，更不及3353億元的藥明康德。
作為中國原創藥的開荒者，微芯生物怎麼“掉隊”了？
科學家創業是醫藥行業的一種潮流。尤其是那些身懷一技之長、醫藥背景資深的科學家們一出場就備受關注。百濟神州王曉東、信達生物俞德超、貝達藥業丁列明等醫藥企業在資本市場受到熱捧，與公司擁有重要科學家坐鎮有很大的關係。
同樣是2001年創業，在那個仿製藥發展的“黃金時代”，微芯生物的創始人魯先平卻屬於醫藥界“技術流”科學家，堅持“只做原創藥”。當時的他不認同一起做創新藥起家的好友、藥明康德創始人李革，轉行去做醫藥界海歸派眼中“挖溝、鋪電纜”的能快速帶來現金流的CRO（醫藥研發外包）生意。
選擇不同，結果不同。在一位醫藥投資人看來：“微芯生物沒趕上最近5年以腫瘤免疫為主的大潮，再加上西達本胺雖然獲批上市，但卻沒有太多成為重磅產品的可能性。”
01、“不走尋常路”談及微芯生物，不得不提讓它一戰成名的藥品“西達本胺”。
這款於2014年獲批上市的原創小分子抗癌新藥，主要適應症為外周T細胞淋巴瘤後擴展至乳腺癌，它不僅是中國歷史上第一個原創化學新藥，還與貝達藥業的“埃克替尼”、康弘藥業的“康柏西普”、恆瑞醫藥的“阿帕替尼”，共同被奉為國產自主創新藥突破的四大“標杆”。
作為國內第一款原創化學新藥，微芯生物的腳步雖遲，但這種進步創新卻是實實在在的。像靠青黴素發家的輝瑞，憑藉阿司匹林成名的拜耳……默沙東、羅氏等當前全球TOP10的製藥企業大多都是從化學藥起家的。
目前我國創新藥的層次主要處於以仿製為主到仿創結合的階段，國內創新藥以Me-too/better（在原研藥物基礎上進行二次創新，簡單地模仿/改進）為主。根據華創證券研報，我國仿製藥銷售佔比高達95%，創新藥銷售佔比不過5%。
像恆瑞醫藥也是最開始從仿製藥做起，然後向創新藥轉型，而微芯生物一開始就選擇了一條最難的路，直接從“First-in-class”（同類首創）做起。2001年微芯生物成立之初，魯先平就確定了只做小分子創新藥的發展戰略。
所謂的小分子，是相對於大分子生物藥的概念，其最關鍵的特徵之一是可以口服。不論是小分子還是大分子藥物，二者在醫藥領域的研發、應用都非常廣泛，其中最受關注的還當屬在抗癌藥領域。
有意思的是，微芯生物誕生的這一年，電影《我不是藥神》中的原創藥企諾華開發的伊馬替尼（Imatinib，格列衞）獲得FDA批准，用於治療慢性髓性白血病和胃腸道間質瘤等疾病，成為全球第一個獲批上市的小分子靶向治療藥物。自此，小分子藥物開發真正進入靶向時代。
當前主流的靶向藥有兩類，一是大分子單克隆抗體如PD-1，多數情況下需要注射，研發成功率相對更高，但只能作用於細胞膜和細胞外的靶點；二是小分子靶向藥，一般口服攝入，能夠作用於細胞內靶點，但相對更容易產生副作用。
國盛證券研報指出，“腫瘤免疫療法將成為未來趨勢。”微芯生物一開始雖然是立足小分子創新藥，方向也是主攻腫瘤，選擇的也是被業內稱為“藥中狙擊槍”的小分子靶向藥物，但相較於當下火熱的PD-1、VEGFR、CTLA-4等腫瘤免疫靶點，微芯生物的選擇並非“主流”。
微芯生物的這款西達本胺，是全球首個亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，HDAC抑制劑是一類新的靶向抗癌藥，這類藥物可使轉化細胞出現生長停滯、分化、凋亡或活性氧相關的細胞死亡。
雖然西達本胺填補了我國治療T細胞淋巴瘤靶向藥物的空白，但其商業化之路卻走得並不順利。
從西達本胺2021年銷售數據來看，其淋巴瘤及乳腺癌患者近萬名，累計銷售不過12億元。這已經是上市6年的銷量，而2018年信達生物的PD-1獲批上市，第二年銷售額就超過10億元。
雖然這款西達本胺的商業化空間有限，但是在創始人魯先平看來，創新才是微芯生物的立命之本。對此，科學家出身的魯先平有着自己的執念。
02、藥明康德向左，微芯生物向右和當前被資本市場追捧的百濟神州、信達生物等生物“明星”藥企不同，魯先平並沒有遇上中國新藥研發風生水起的好時光。
魯先平
回望中國近二十年醫藥創新的發展，會發現很多生物醫藥公司的創始人大多都是生物醫藥科學家出身。毫無疑問，這一波創新浪潮追本溯源下，人是最為關鍵的要素之一。
20世紀初，那一撥漂洋過海回國創業的科學家有藥明康德的李革、康龍化成的樓柏良、泰格醫藥葉小平、開拓藥業童友之、貝達藥業的丁列明等一大批我們熟知的企業家。
從科學家轉身成為藥企掌舵人，魯先平也是其中之一。出生於1963年的魯先平，稱得上少年天才，16歲考上四川大學，就讀生物化學專業，25歲在協和完成博士學習，隨後赴美國加州大學聖地亞哥分校做博士後研究員。除了科研外，其在創立微芯生物之前，還有過兩次創業經歷，參與創建的美國Maxia藥物公司和Galderma Research生物技術公司，先後被大型藥企收購。
魯先平在中國原創藥研發上走了不少彎路。
一些藥企出現的虧損、缺錢、遭投資人施壓、如何將科學發現轉化為創新產品等等一系列難題，魯先平一個沒落下。
2000年，魯先平在中國工程院院士程京的邀請下回國創業，在完成首輪5000萬元的融資後，第二年與幾個好友共同創辦了微芯生物，開啓了原創藥研發之路。
當時國內正是仿製藥的“黃金時代”，醫藥企業只要通過併購整合和營銷驅動，就能“躺贏”。而當時國內生物醫藥的主流是“仿製藥+技術轉移”，就是早期的CRO，藥明康德的李革正是藉此成功轉型。
與藥明康德的李革選擇“賣鏟子”不同，魯先平則堅持“只做原創藥”。而原創藥的研發是一個相對於仿製藥的概念，指的是從機理開始源頭研發，具有自主知識產權，具備完整充分的安全性有效性數據作為上市依據，首次獲准上市的藥物。
按照藥物研發的常規流程，一款藥物從確定靶點到最後審批上市的整個研發週期通常耗時十數年的時間。事實也確實如此，微芯生物目前兩款藥物西達本胺和西格列他鈉分別用了14年和17年才成功上市。
在新藥研發過程中，微芯生物幾度陷入資金告竭的窘境。而魯先平也面臨過投資者的施壓：要麼公司直接清算，要麼改做現金流好的外包服務。
在魯先平最困難的時候，已經在CRO領域聲名鵲起的李革也曾向其“伸出援手”，但魯先平拒絕了。李革當時提醒他“中國的大環境不適合做創新藥”，魯先平依舊沒有改變其想法。
在魯先平看來，CRO模式不是他作為一名科學家的理想以及回國創業的初衷：“我放棄美國的生活，離開家人回中國創業，不是為了做CRO公司，而是為了改變中國沒有原創新藥的現狀。”
但魯先平低估了在國內做創新藥的難度。最終在投資人的施壓下，魯先平選擇了讓步，“以專利換資金”。
2006年，微芯生物以2800萬美元的價格，將西達本胺的國外專利授權給美國生物技術公司滬亞生物，以維繫持續研發所需要的資金。
毫無疑問，這筆資金換取了微芯生物生存的機會，但也逼迫微芯生物不得不放棄“西達本胺”除中國外的所有國際市場。即使後來微芯生物曾與滬亞協商以3倍價格將專利授權收回，但對方卻一口回絕。
從結果來看，甩掉“技術精英”包袱的李革憑藉“藥明系”穩坐CRO龍頭，而拒絕李革300萬投資的魯先平後來也承認，“李革CRO這仗打得漂亮。”
如果説藥明康德成功靠CRO翻身，那麼微芯生物除了西達本胺，還能講怎樣的故事？
03、下一個故事在哪裏？資本市場往往需要一個漂亮的故事才能吸引投資者，毫無疑問，微芯生物憑藉西達本胺成功講述了一箇中國原創藥崛起的故事。
但如果只有一個開頭的漂亮故事而沒有一個完美的結果，投資者同樣會選擇迅速撤離。迴歸到商業邏輯上，成立21年的微芯生物，僅成功上市兩款原創藥，分別為針對淋巴瘤以及乳腺癌的西達本胺和針對改善成人II型糖尿病患者的藥物西格列他鈉。
其中，西格列他鈉於2021年10月才獲批上市，營收僅為325.8萬元，佔比不過1%。
根據財報，2021年微芯生物西達本胺片銷售收入3.87億元，佔比90%，如果再加上西達本胺相關專利技術授權許可收入，合計佔整體收入比重達到99%以上。
這意味着公司的主營收入主要來自西達本胺這款藥品。這款藥品的首個適應症是復發或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。但PTCL屬於罕見病，患者人數相對較少。
目前全球範圍內上市的抗腫瘤HDAC抑制劑共5款。平安證券指出，微芯生物的西達本胺是目前中國唯一治療外周T細胞淋巴瘤的藥物（PTCL），2019年PTCL新發病例為2.32萬人。
同時西達本胺作為二線治療藥物，只有一線治療方案無效了才會使用西達本胺進行治療。外周T細胞淋巴瘤作為一種惡性的淋巴瘤，5年的總生存率僅為20%-30%，如果一線治療方案無效基本上生存希望渺茫，很多患者就不願意繼續治療了。
這也意味着西達本胺銷售空間有限，根據平安證券研報給出的數據，在淋巴瘤以及乳腺癌兩種適應症上，西達本胺能夠達到的銷售峯值，分別為6.27億元和11.63億元，累計不超過20億元。
對於原創新藥這條路的艱難，魯先平也十分清楚，但在他看來，“將科學發現轉化為創新產品，這一過程一定是漫長的，一定是虧錢的，這是商業的基本邏輯。”
目前微芯生物是為數不多盈利的生物藥企，並且在研發上也捨得投入。2021年，微芯生物的研發投入為1.3億元，較2020年的0.92元增長40%，雖然其研發投入相較“醫藥一哥”恆瑞醫藥的17%高出不少，但與百濟神州、君實生物卻相差甚遠。
要知道，創新藥的研發能力是企業的核心競爭力。對於製藥企業來説，沒有持續不斷的好產品，企業不可能長久。
微芯生物的另一款針對糖尿病患者的藥物西格列他鈉，想要突圍也並非易事。當前治療2型糖尿病的藥物包括胰島素及其類似物、雙胍類等。該領域的藥物數量眾多。
就拿由默沙東研製的降糖經典藥物西格列汀來説，2006年獲批上市後，暢銷10多年，2020年西格列汀全球銷售額仍高達33億美元，在中國也有14億元的銷售額。
為了擴大營收規模，微芯生物目前也在積極拓寬核心產品西達本胺的適應症，除了淋巴瘤和乳腺癌兩個適應症外，其正在進行用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤的治療正在開展III期臨牀試驗，擴展適應症用於非小細胞肺癌的聯合PD-L1治療正在準備開展II/III期臨牀試驗，以及正在國外進行的其他腫瘤適應症的臨牀試驗。
根據興業證券研報，決定癌症用藥能否成為重磅品種的主要因素有兩個：一是療效，臨牀數據具有明顯優勢的藥物；二是未滿足的需求市場足夠大。西達本胺優勢並不突出。
此外，除了已上市的藥物，西奧羅尼也是微芯生物針對多種腫瘤的一個產品，目前正在開展針對卵巢癌、小細胞肺癌的三期臨牀試驗。從當前微芯生物的這些研發管線來説，創新是其本色，但如何説服市場還得拿出過硬產品。
面對投資者對股價不斷創新低的“憤慨”，魯先平再度展現出“科學家精神”，他表示：“如果你們是為了賺快錢，不要投微芯。如果你的資金充裕，願意長期投資，現在是投微芯非常好的機會。”
從目前產品來看，繼西達本胺之後，微芯生物的故事並不性感。從上市後一路下跌的股價看，不少投資者已經用腳投票。但中國創新藥的故事才剛剛開始，魯先平仍有翻盤的機會。