2023年全國癌症報告顯示結直腸癌在中國惡性腫瘤中發病率居第2位，死亡率居第4位[1]，據數據統計，83%的患者確診時已為中、晚期，44%的患者已經出現遠處轉移[2]。隨着發病率的攀升，結直腸癌診療也越來越規範，MDT模式及診療個體化也成為該領域熱點。本期《醫師報》邀請山東省立第三醫院腫瘤中心主任孫亞紅教授、主治醫師劉肅靜教授結合一例晚期右半結腸癌病例，探討多學科規範化及診療個體化在晚期結腸癌診療過程中的重要性。
01
劉肅靜教授：右半結腸肝、肺轉移病例分享
患者，女，60歲，因查體時行CT提示盲腸佔位性病變於2021-4-24就診。既往2型糖尿病3年餘，口服二甲雙胍，血糖控制可，高脂血症3年餘，口服阿託伐他汀控制血脂。無吸煙飲酒史。否認家族中有類似疾病及遺傳傾向的疾病。
輔助檢查：2021-04-27 MRI：升結腸佔位性病變及周圍淋巴結腫大，考慮結腸癌區域淋巴結轉移；肝實質內多發佔位性病變，符合肝轉移瘤MRI表現。2021-04-28 胸部CT：雙肺多發小結節影，建議治療後隨診。2021-05-04腸鏡（右側結腸活檢）病理：腺癌，免疫組化：廣CK(+)、CK20(+)、MSH2(+)、PMS2（+）、MLH1（+）、SMA（平滑肌+）、Desmin（平滑肌+）、HER-2(0)、Ki-67(約50-60%+)。2021-05-17基因檢測：KRASExon-2:G12C、G12R、G12V、G12A、G13C突變，HER-2基因無擴增。
圖1 初診影像學（2021-04-27）
初步診斷：右半結腸腺癌肝轉移（cT3N2M1a IV期 KRAS突變、MSS型）、肺轉移？
診療經過：
1.第一次MDT：影像明確肝轉移灶2個均位於肝右葉，屬潛在可切除，肺轉移不確定，腫瘤科、胃腸外科及肝膽外科均建議先行轉化治療後再次評估有無手術機會。遂於2021-05-05開始FOLFOXIRI化療8週期（並於第2-6週期加入貝伐珠單抗治療）。2021-08-18再次組織MDT：腫瘤內、胃腸外、肝膽外及影像科共同評估後，原發灶及肝轉移灶明顯縮小，雙肺結節影無明顯變化，於2012-08-19全麻下行腹腔鏡輔助右半結腸癌根治術+肝轉移瘤切除術+腸黏連鬆解術。術後病理：（右半結腸）粘液腺癌，呈2級化療後反應（NCCN指南標準），侵出漿膜，腸管周圍淋巴結5/19轉移；（肝右葉腫物1）肝組織內查見一纖維化結節，未查見確切異型細胞；（肝右葉腫物2）肝組織內查見一纖維化結節，其中查見少量腺癌細胞。於2021-9-25開始行FOLFOXIRI化療4週期。複查未見明顯異常，因出現IV骨髓抑制及FN於2021-12-23改行mXELIRI 2週期，後定期複查。
2.2022-04-25複查CT提示：雙肺結節灶增大、雙肺轉移。二線行奧沙利鉑+雷替曲塞+呋喹替尼治療6週期，每2週期複查均提示肺病灶縮小，後口服呋喹替尼維持至2023-01-30。
3.2023-01-30行CT提示：雙肺轉移灶轉移灶均有增大。2023-02-01行CT引導下右肺腫物微波消融術、2023-02-07行CT引導下左肺腫物氬氦刀冷凍消融術。2023-02-14開始三線給予曲氟尿苷替匹嘧啶化療5週期。
4.2023-08-15提示肺內部分病灶較前進展，給與左肺內進展病灶行CT引導下左肺腫物微波消融術，並行貝伐珠單抗聯合曲氟尿苷替匹嘧啶治療至今。
圖2 最近一次複查影像（2023-8-14）
圖3 肺轉移行局部消融治療影像（2023-08-15）
02
孫亞紅教授點評
遵循循證醫學證據，標準化診療方案是基礎
此例右半結腸癌患者初診時已為晚期，經我院第一次MDT討論定為潛在可切除病人，治療目標為達到NED狀態，治療策略為轉化治療+右半結腸癌切除術+同期或分期切除肝轉移灶（同期或分期我們需要根據患者化療後身體綜合素質評估）+術後輔助化療，同時結直腸癌全程管理的理念貫穿整個治療過程。
目前，對於最初無法切除的結直腸癌肝轉移患者來説，臨牀的難點在於對可切除性的標準沒有達成共識，對潛在可切除患者的最佳誘導方案也沒有達成共識。2023年ESMO大會中，一項荷蘭的前瞻性III期CAIRO5研究[3]，比較了目前結直腸癌中最活躍的治療方案，首先由影像專家和肝膽外科專家組成的肝轉移小組判斷肝轉移是否可切除，然後將患者分為兩組：RAS或BRAF突變腫瘤和/或右側原發腫瘤患者隨機接受雙聯化療（FOLFOX或FOLFIRI加貝伐珠單抗）或三聯化療（FOLFOXIRI加貝伐珠單抗）、RAS和BRAF野生型以及左側原發腫瘤患者隨機接受FOLFOX或FOLFIRI加貝伐珠單抗或FOLFOX或FOLFIRI加帕尼單抗（圖1）。該研究的主要終點是無進展生存期。結果發現在RAS或BRAF突變腫瘤和/或右側原發腫瘤患者中，三聯化療聯合貝發珠單抗的研究主要終點無進展生存期有顯著獲益，此外，三聯化療加貝伐珠單抗的完全局部治療（R0/R1+/-消融）率更高（圖2），但對中位生存期沒有益處（圖3）。該例患者為右半且kras突變，最初採用的是FOLFOXIRI加貝伐珠單抗方案，取得了一定的療效。
圖4 CAIRO5研究試驗設計
圖5 三聯化療聯合貝伐珠單抗組PFS和完全局部治療（R0/R1+/-消融）率更高
圖6 三聯化療聯合貝伐珠單抗組比對照組的中位生存期無差異
目前轉移性結直腸癌最大的挑戰是，單純肝轉移和其他部位的轉移之間的結局存在異質性，而在這些患者中也發現了越來越多的亞組，不同亞組的治療也有一定異質性。我們對更細分化的亞組行前瞻性III期研究也是一項相當大的挑戰，是挑戰，也是希望。
三線精準化、聯合治療等模式，助力晚期CRC患者長生存
轉移性結腸癌預後差，5年生存率僅12%，尤其右半結腸癌。三線治療仍是一大難題，往往二線、三線治療與一線相比，不僅僅有效率降低，同時我們還得考慮患者多線治療後身體對治療的耐受性差，患者出現的毒副反應也重。對於該患者在二線治療僅8個月的PFS的情況下，三線治療的選擇顯得尤為慎重。如何使有限的治療手段讓結直腸癌患者獲取最長的OS及最好的生活質量，這是臨牀醫生需要考慮的問題。2023ASCO一項針對難治性轉移腸癌患者開放性、隨機、III期SUNLIGHT研究4，該研究研究對象為組織學證實轉移性腸癌，且既往接受兩種方案（必須包括氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、抗VEGF單克隆抗體和/或用於EGFR單克隆抗體），隨機分為兩組，一組患者行TAS-102聯合貝伐珠單抗，另一組進行TAS-102，研究顯示TAS-102聯合貝伐珠單抗將中位OS延長至10.8個月，帶來統計學顯著且具有臨牀意義的3.3個月的OS改善，降低39%死亡風險（圖4）。同時將中位PFS延長至5.6個月，帶來統計學顯著且有臨牀意義的3.2個月的PFS改善，降低56%疾病進展或死亡風險（圖5）。同時，TAS-102聯合貝伐珠單抗在改善生活質量上也是獲益的（圖6），在總體安全性上也良好，≥3級AEs未顯著增加（圖7）。雖然單藥是治療晚期結直腸癌三線治療的基石，但是單藥療效比較有限，聯合治療（包括免疫藥物與抗血管生成藥物聯合，TKI與化療藥物聯合等）將是未來晚期結直腸癌治療的一個方向。該患者三線治療採用TAS102+貝伐單抗聯合方案，同時聯合局部治療手段，達到了既有療效又維持了生活質量的目的，目前生存期已超越30個月。
圖7 SUNLIGHT研究中TAS-102聯合貝伐珠單抗組中位OS
圖8 SUNLIGHT研究中TAS-102聯合貝伐珠單抗組中位PFS
圖9 SUNLIGHT研究中TAS-102聯合貝伐珠單抗組生活質量更能獲益
圖10 SUNLIGHT研究中TAS-102聯合貝伐珠單抗組安全性良好
MDT貫始終，個體診療護全程
在中國，MDT模式較早應用於結直腸癌領域，國家衞健委於2015年就啓動了結直腸癌MDT工程。MDT模式主要以患者為中心，通過整合我院多學科團隊優勢，為每位患者設計規範且具有連續性的治療方案，實現多元化與個體化干預措施，從而提高醫療服務質量，儘可能讓患者最大獲益。同時，還能打破學科之間的壁壘，有效推進學科建設，實現醫生和科室的共同提高。該例患者從疾病開始，我們就納入MDT管理範疇，由腫瘤內科、腫瘤介入、胃腸外科、肝膽外科、影像科、病理科組建的MDT團隊，在疾病初級給與最佳治療方案，在疾病進展階段，再次藉助MDT團隊力量，更換二線及三線化療方案的同時，加入局部介入治療，同時也體現了腫瘤規範化治療中個體化治療的重要性，給患者的疾病控制再次爭取了時間。
03
孫亞紅教授總結
目前，在晚期結腸癌治療中不同轉移部位的治療存在異質性，現狀是缺乏大樣本、多中心、前瞻性、長隨訪的研究及更高級別的循證醫學證據。這也對各個臨牀中心對晚期結腸癌治療提出更高的要求，我們既要遵循現有循證醫學證據，又要充分發揮MDT的優勢，具體問題具體分析，真正將個體化診療策略應用於晚期結腸癌的整個治療過程中，讓患者獲取最大利益。
專家簡介
孫亞紅 教授
山東省立第三醫院
主任醫師 教授 碩士生導師
山東省立第三醫院腫瘤中心主任 ，知名專家
山東省研究型醫院協會腫瘤轉移分會 主任委員
山東生物醫學工程學會 消化腫瘤多學科診療（MDT）專委會 主任委員
中國臨牀腫瘤學會（CSCO）結直腸癌專家委員會 委員
山東生物醫學工程學會 理事
山東省抗癌協會胃癌分會/大腸癌分會/女醫師分會 副主任委員
山東中醫藥學會乳腺病專委會 副主任委員
山東省老年醫學學會老年腫瘤專委會 副主任委員
山東省醫學會胃腸腫瘤多學科聯合委員會 委員
山東省醫學會結直腸肛門分會 委員/遺傳學組 組長
山東省研究型醫院協會腫瘤化療分會/分子靶向治療分會 副主任委員
山東省疼痛醫學會癌痛與姑息治療分會 副主任委員
山東省醫學倫理學學會腫瘤倫理學分會 副會長
山東衞生人力資源管理協會消化腫瘤MDT人才發展專委會 副主任委員
中國抗癌協會大腸癌專委會遺傳性腸癌學組 委員
中國醫師協會結直腸腫瘤遺傳專委會 委員
《國際腫瘤學雜誌》通訊編委、《實用腫瘤學雜誌》特邀審稿專家
專家簡介
劉肅靜 教授
山東省立第三醫院
山東省立第三醫院 腫瘤科 主治醫師 醫學碩士
山東省老年醫學會腫瘤個體化治療專業委員會秘書
山東省老年醫學會腫瘤精準治療專業委員會委員兼秘書
山東省老年學與老年醫學學會生物靶向治療專業委員會委員
山東省健康管理協會抗腫瘤藥物臨牀研究專業委員會委員
以第一作者發表SCI論文3篇，累計影響因子10分
腫瘤放射治療方向，擅長肺癌、食管癌、乳腺癌及婦科腫瘤等常見腫瘤的診斷及綜合治療，尤其是擅長相關腫瘤的放射治療。
參考文獻：（滑動查看）
- [1]Cancer statistics,2023
- [2]Xu，R, Wang W., Zhu, B.et al. Disease characteristics and treatment patterns of Chinese patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study using medical records from China. BMC Cancer 20,131(2020)[3]Cornelis Punt, el al.2023 ESMO
- [4]Josep Tabermero, el al.2023 ASCO GI. Abs 4.