腦轉移瘤是顱內最常見腫瘤，惡性腫瘤患者腦轉移發生率為20%～40%[1]。目前立體定向放射外科（SRS）已成為腦轉移瘤的主要治療手段之一，可提高腫瘤控制率、明顯延長生存率，且對患者認知功能和生活質量影響較小[1]。醫師報邀請解放軍總醫院第六醫學中心神經外科孫君昭教授分享腦轉移瘤立體定向放射外科（SRS）治療進展。
01
腦部是最常見的腫瘤轉移靶器官，腦轉移瘤發生率逐年上升
腦轉移瘤是中樞神經系統以外的腫瘤延及腦內形成的腫瘤，是癌症患者致殘、致死的重要原因。國內外腦轉移瘤最常見的原發類型依次是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤，結直腸癌等，腎癌等泌尿系腫瘤腦轉移幾率亦高[1,2]。
作為最常見的腫瘤轉移靶器官之一，腦的解剖結構極為複雜、細胞類型多樣、具有重要的生理功能。腦部體積雖小，但其血供量大，此外腦部血液循環系統與其他臟器存在一定區別，腦內血供一般無代償，側支循環較差，其局域微環境的條件明顯不同。腫瘤細胞原位脱落後主要通過血運方式轉移，腦部血流豐富，更易出現腦轉移瘤（圖1）[2]。當前惡性腫瘤患者腦轉移發生率為20%～40%，甚則高達50%[1,3]。隨着各種治療方法不斷進步，腦轉移患者的存活率不斷提高，治療理念亦從既往放棄治療到慢病式管理。
原發性腦腫瘤，如腦膠質瘤、垂體瘤、腦膜瘤等發生率相對較低，隨着目前各種化療、放療、免疫、靶向等治療手段的不斷進步，頭顱核磁等神經影像學檢查手段使微小腫瘤灶的檢出率不斷提高，綜合治療手段等更有效的臨牀干預使原發腫瘤患者的總生存期延長。
圖1 腫瘤腦轉移硬腦膜部位的微環境
02
腦轉移瘤治療方式多樣，SRS優勢凸顯，潛力無限
腦轉移瘤治療方式多樣，以外科手術和放化療最為常見。隨着新藥不斷開發，藥物治療在腦轉移瘤的多學科治療中亦發揮重要作用，儘管大多數傳統化學療法在中樞神經系統中療效有限，驅動基因突變和針對基因突變藥物的發現，以及可穿過血腦屏障的靶向藥物顯示出治療前景[4]。此外，免疫治療、抗血管生成治療、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等細胞治療及電場治療等物理治療亦在不斷探索中。
放射治療作為腦轉移瘤最重要的治療手段之一包括常規外放射、SRS及間質內放射治療。SRS近年來發展迅速，指利用射線照射殺滅無法手術的腦部腫瘤，將射線聚焦在靶區腫瘤上，靶區中心能量較高而周圍能量低，從而達到治療轉移瘤的效果且損傷較小，與既往大範圍照射存在區別。
調強放射治療技術的出現解決了全腦放射治療（WBRT）腫瘤靶區照射劑量低和副反應大等缺點，目前主要放射外科治療設備包括伽馬刀、射波刀、質子刀、託姆刀等，隨着SRS在腦轉移瘤的治療中效果逐漸明確，特別是對腦轉移瘤在顱內控制、延長預期生存時間及改善神經系統功能等方面均具有良好的效果[5]。
03
放療技術不斷進展與突破，拓寬患者治療選擇
隨着近年來放療技術的突破性進展，極大拓寬了腦轉移瘤患者的治療選擇，不同放療技術的適應證亦存在一定差異。以伽馬刀為主的SRS在多發性腦轉移瘤的治療中應用廣泛，在多發性腦轉移瘤患者的治療中SRS具有較好前景。
最新版美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南中對顱內存在有限個數的轉移灶患者臨牀治療首選推薦SRS或手術，WBRT可作為治療後復發的補救治療方案[6]。一項前瞻性研究結果顯示對於4~10個轉移灶的腦轉移瘤患者，SRS組總生存期優於WBRT組，但無統計學差異（圖2）[7]。
此外，由於病灶體積越大放療劑量越低，針對大體積腦轉移亦不適合聚焦照射，為避免正常腦組織受到損傷，減輕放射性腦水腫反應，隨着病灶體積增加，病灶周邊劑量跌落速度降低，因此大體積腦轉移瘤SRS療效較差，可建議行手術治療。
圖2 SRS組和WBRT組的中位OS分別為10.4個月和6.5個月
隨着放射治療新設備和技術的不斷更新和提高，從硬件到軟件皆不斷髮展，在治療方式上臨牀研究亦不斷深入。目前大量研究報道顯示立體定向放射外科劑量分割治療（FSRS）對於大體積腦轉移瘤具有較高的控制率，腫瘤最大直徑與神經系統不良反應風險顯著相關，劑量分割則能夠提高局部控制率和降低放射性壞死的發生風險，但仍需進一步的臨牀研究明確[5]。
放療雖對腦轉移瘤局部控制具有較好效果，但臨牀上仍存在部分患者發生原位復發，而SRS與靶向治療、免疫治療等聯合可有效殺滅腫瘤細胞，從而提高腦轉移瘤的治療效果，但在腦轉移瘤中聯合治療的時機、放療分割方式及是否需結合SRS等，均需行多中心、大樣本、雙盲、隨機臨牀研究進一步明確。
此外，放射治療的安全性亦值得關注，如單次伽馬刀治療較少出現放射性壞死，但對於接受多種治療後復發或接受多次放療患者，可能存在放射性損傷。為提升腦轉移瘤患者的生存期與生活質量，當前降低放射性損傷已成為新的研究熱點。
04
孫君昭教授總結
腦轉移瘤的規範化和個體化治療至關重要，應根據患者的不同腫瘤病理類型、轉移灶大小，個數、位置、身體狀態、是否存在基因突變等情況綜合評估後，選擇最合適患者的治療方案。隨着手術治療、化療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療、抗血管生成治療以及電場治療等物理治療的發展，腦轉移瘤的治療效果有了很大的提高，患者的生存時間延長，生活品質提高[8]。通過多學科的聯合，個體化治療越來越符合現實需求。
精準醫學的進步將使我們對每位患者進行個體化分析，更好地描述腦轉移瘤的風險，評估患者的預後，並制定出最佳治療策略，進一步提高患者生存時間及生活質量。
專家簡介
孫君昭 教授 解放軍總醫院第六醫學中心神經外科
神經外科主任 醫學博士
中國醫療保健國際交流促進會神經創傷學分會 副主任委員
世界華人神經外科醫師協會放射神經外科專家委員會 常委
中國醫療保健國際交流促進會顱底外科分會 委員
北京醫學獎勵基金會腦轉移瘤專家委員會 委員
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會肺癌腦及腦膜轉移MDT協作組 委員
北京抗癌協會神經腫瘤專業委員會 青年委員
《Brain Science Advances》雜誌 通訊編委
《中華神經創傷外科電子雜誌》編委
《中華腫瘤防治雜誌》 青年編委
《醫學論壇報･神經腫瘤專刊》 編委
《國際腦血管病雜誌》編委
參考文獻：（滑動查看）
[1]孫君昭,張劍寧,郭勝利,等.Ommaya囊置入結合伽瑪刀治療顱內囊性轉移瘤[J].中國微侵襲神經外科雜誌,2021,26(02):72-73.
[2] 洪豔哲,毛映惠,寇藍文,等.腦轉移瘤微環境響應與新治療模態展望[J].中國細胞生物學學報,2022,44(04):551-558.
[3] Achrol AS, Rennert RC, Anders C, et al. Brain metastasis[J].Nat Rev Dis Primers,2019,5(1):5.
[4] 葉莉,鍾曉輝.腦轉移瘤的藥物治療選擇[J].中南藥學,2022,20(06):1385-1391.
[5]孫丹,張國榮. 難治性腦轉移瘤的立體定向放射外科治療策略及進展[J]. 中華放射醫學與防護雜誌,2020,40(5):408-412.
[6]https://www.nccn.org/.
[7]Bodensohn R, Kaempfel AL, Boulesteix AL, et al. Stereotactic radiosurgery versus whole-brain radiotherapy in patients with 4-10 brain metastases: A nonrandomized controlled trial[J]. Radiother Oncol. 2023 Sep;186:109744.
[8]孫君昭,程崗,張劍寧. 肺癌腦轉移治療研究進展[J]. 腫瘤防治研究, 2022, 49(6): 522-527.