出品｜虎嗅醫療組
作者｜陳廣晶題圖｜視覺中國阿爾茲海默病（簡稱“AD”，也稱老年痴呆）又現神藥。
就在幾天前，渤健官網公佈了其與衞材聯合研發的Lecanemab（侖卡奈單抗）全球三期臨牀試驗達到了主要終點，顯著改善患者的認知能力，並達到了所有關鍵性次要終點。此外，還證實患者大腦中確實存在澱粉樣蛋白病理。
該試驗代號“Clarity AD”，主要針對輕度阿爾茨海默病和阿爾茨海默病導致的輕度認知障礙（MCI）患者展開。基於該試驗結果，這款基於“β澱粉樣蛋白酶假説”（簡稱：Aβ假説）開發的新藥，很可能成為兩年內FDA批准上市的第二個阿爾茨海默病用藥。
阿爾茨海默病屬於神經退行性疾病，給患者及其家人帶來的打擊幾乎是毀滅性的。FDA官方數據顯示，該疾病確診後，患者平均壽命是4到8年。患者會逐漸失去記憶和認知能力，晚期患者無法交談或對周圍做出反應。
這種疾病帶來了巨大的經濟和社會負擔。
首都醫科大學宣武醫院神經內科教授賈建平在近期撰文中指出，全球患者總數約有5000萬人，到2050年這個數字將達到1.52億人。在其背後，僅中國每年就要消耗近1700億美元，在二三十年內就會增至萬億美元以上。
目前該病的發病原因還不明確，也沒有特效藥。在研藥物到很多，主要基於幾個主要的假説。其中，已問世25年的“Aβ假説”是主流，也是藥物研發集中的領域。同時，這一假説和相關藥品，也恰是引發爭議最多的“話題王”。
去年獲批的渤健的Aduhelm (aducanumab，阿杜那單抗) ，因為各方爭執不休一直拖到最後期限才給出結論；獲批後，來自醫學界、保險界的強烈抵制之聲也沒有平息，即便是FDA內部意見也存在很大分歧，上市不到一年就只能淡出市場。
儘管如此，Aβ假説還是被認為是最有可能突破的領域，除了本次公佈三期結果的Lecanemab，還有禮來等企業的相關產品也在突圍中。
巨頭們執着於此，究竟是對研發思路的信心，還是對失敗的不甘心？這次他們會成功嗎？阿爾茨海默病真的有救了嗎？
砸下千億美元終現曙光
這一次的試驗結果是令人振奮的。
根據渤健官網信息，三期臨牀試驗Clarity AD，納入了來自全球的1795名早期阿爾茨海默病患者。
結果顯示，Lecanemab治療滿足了主要終點，經過18個月治療，受試者的CDR-SB（評估認知和功能能力的量表）結果顯示，相比安慰劑，該藥使患者臨牀衰退幅度減緩了27%。
此外，關鍵次要終點，包括通過PET掃描，以及相關量表測量大腦澱粉樣蛋白水平變化，也得到了具有顯著統計學意義的結果。接受18個月治療時，早期阿爾茨海默病受試者的大腦中Aβ積累減少，疾病進展減慢。
即便最苛刻的人，也不得不承認這是一個積極的結果。
根據企業公開消息，衞材將在11月29日的阿爾茨海默臨牀試驗大會上展示具體數據，研究結果也將在期刊上公開發表。在2023年3月31日財年結束前，該公司將向美國申請常規批准，並在日本、歐洲提交上市許可申請。
按照美國阿爾茨海默症協會估算，如果一款藥可以將阿爾茨海默病發生推遲5年，至少可以省下3000多億美元的費用。從這個意義上講，如果這款藥確實有效並可以及時獲批，不止對藥企，對全社會都是一個重要的貢獻。
這一點曙光背後，企業和政府也付出了很多。美國藥物生產與研發協會的統計數據顯示，僅2000年至2017年，藥企用於阿爾茨海默病研究的費用就超過了6000億美元。NIH（美國國立衞生研究院）每年投入也超10億美元。
禮來、羅氏等跨國巨頭都曾砸下數十億美元而以失敗告終的案例。就在前不久，早在2018年就已離場的默沙東，重回阿爾茨海默病用藥研發領域，投入約11億美元以期用Cerevance公司的新技術平台，發現阿爾茨海默病的新靶點。
目前全球在研的阿爾茨海默病相關項目有2974項，進入臨牀試驗階段的就有907項。
按照以往的數據，這一領域研究的失敗率高達99.8%，連研究者都認為失敗是理所當然的了。這也給Aduhelm的命運埋下了伏筆。
從數據上看，渤健和衞材第一個Aβ抗體藥Aduhelm兩次三期試驗中，成功的那一次也拿到了“CDR-SB降低22%”的成績。
但是因為做了兩次臨牀三期試驗，其中一個成功、一個失敗，統計上也有難以令人信服之處，受到了FDA專家諮詢委員會專家、臨牀醫生和醫保支付等多方的抵制。
Aduhelm 獲批當天，就有諮詢委員會成員憤然辭職，直指“加速審批”的行政權力凌駕到了科學之上。有臨牀醫生公開表示，不會開具該藥處方。
最致命的是，美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）也拒絕為其“買單”。而渤健給Aduhelm定價是5.6萬美元/年，普通患者根本無力支付。這直接導致商業化陷入困境。
因為Aduhelm是加速審批上市的，按照規則還需要進一步的研究來證明療效，需要更多資金的支撐，商業化的失敗等於是判了這個藥“死刑”。
最終結果卻是，雖然FDA頂住壓力批准了這個產品，但是渤健不得不削減商業投入，連主推該藥的CEO也被迫提前退休了。
相比Aduhelm，Lecanemab似乎也確實帶來了轉機。
Lecanemab在三期臨牀試驗中的表現，已經贏得了投資人的認可，渤健股價當天就大漲了40%。
只是這一次，他們真的能走出失敗陰影嗎？
阿爾茨海默病有救了嗎？
因為批准Aduhelm上市，FDA受到了很多指責，包括被患者裹挾，甚至有存在“黑幕”的揣測。
而從FDA的官方説法看，他們確信已從這些有爭議的數據中，發現了阿爾茨海默病用藥研發成功的可能性。
實際上，與第一代基於“Aβ假説”研發的藥物不同，Aduhelm和Lecanemab是針對Aβ靶點起效的抗體藥物，是Aβ抗體。
臨牀試驗數據已經顯示出更強的清除Aβ的實力。
“專家們的認知裏有一個嚴重的錯誤，他們沒有把定量和定性分開。”
美國FDA藥品審評研究中心臨牀藥理審評部定量藥理學審評室前主任、朗來科技CEO王亞寧博士曾在同寫意的一次直播中曾指出，以往失敗的藥物確實降低了Aβ，但是降低的量太少了，不足以引起質變。這才是失敗的主要原因。
王亞寧表示，Aduhelm入組患者中80%左右是輕度認知損害，用藥78周Aβ從40%降到了10%。這就幾乎是將所有的Aβ都清除了，與以往藥品有非常大的不同。劑量足夠高的情況下，甚至有機會逆轉病情。
而目前在研的項目中，越來越多企業認識到這一點，並且在“量”上下起了功夫。目前不止Aduhelm和Lecanemab，禮來的Donanemab也有較好的表現。
而在結果還沒有如此清晰的情況下，因為太渴望一款有效的阿爾茨海默病用藥了，相比疑點，更看重新一代抗體藥潛在威力，不願意扼殺任何可能性，FDA高層罕見地力排眾議，做出了批准這款藥上市的決定。
就這次有爭議的獲批，FDA藥物評估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士，專門以公開信的形式給出了官方的解釋。
根據Patrizia Cavazzoni博士在信中所説，阿爾茨海默病是嚴重的、危機生命的疾病，且這種疾病的治療方法還懸而未決。而渤健提交的數據非常複雜，在臨牀獲益方面仍然存在“不確定性”，這既是產生爭議的原因，也藴含着某種可能性。
FDA做出批准上市的決定，也是基於仔細檢查臨牀試驗結果、徵求相關專家意見，以及聽取患者羣體觀點等的基礎上，監管者認為Aduhelm對阿爾茨海默病患者來説，益處超過了風險。
Patrizia Cavazzoni博士指出，儘管Aduhelm兩次三期試驗結果不同，但是確實“持續且非常令人信服地降低了大腦中澱粉樣斑塊的水平”。他認為，斑塊的減少預計也將減少臨牀衰退。
從這個角度説，Lecanemab漂亮的三期試驗數據也給FDA和企業正名了。
實際上，這場誤解本來是不應該出現的。
問題的關鍵，就是阿爾茨海默病藥物研發中失敗的情況太多了，2019年渤健內部專家評估時也根據慣性做出了錯誤的判斷，就提前終止了兩項關鍵三期臨牀試驗。後續分析中，研究者才意識到，這是一次錯殺。
後來雖然經過與FDA討論，得到了“復活”的機會，但是打破了信任基礎。加之三期試驗又出現一項成功、一項失敗的情況，就讓事情複雜，難以説服專家——11個專家中，10個投了反對票，1個棄權。
需要注意的是，在各方歡慶的背後，此類藥物研發背後的理論依據——“Aβ假説”本身就面臨着巨大挑戰。
今年權威期刊Science又發文“打假”Aβ一個關鍵研究涉嫌數據造假。同時一些新的理論也在質疑Aβ究竟是造成阿爾茨海默病的原因，還是發病後的現象。
相比“Aβ假説”，病毒學專家常榮山認為另一個發病機理研究更加可信。一份今年早些時候發表的關於發病機理的研究論文指出，腦內溶酶體損傷才是導致生病的根源，而β澱粉樣蛋白增加只是外在表現。“新藥研發關注修復溶酶體損傷，可能比現關注去除β澱粉樣蛋白更有效。”
2021年憤然離職的諮詢委員會成員質疑Aduhelm的點，很重要的一條就是“大腦澱粉樣斑塊減少”是不是能夠替代治療阿爾茨海默病的臨牀終點。
Patrizia Cavazzoni博士也曾表示，加速獲批上市之後，製藥公司還必須進行上市後研究，以驗證預期的臨牀效益。如果沒有達到預期臨牀效益，該退市還是要退市的。
也就是説，Lecanemab在治療阿爾茨海默病方面，到底“是騾子是馬”還得遛着看。
從這個意義上講，以Aβ為靶點的阿爾茨海默病用藥，要想贏得最終的認可，還要經受住臨牀廣泛應用的考驗。這也是最關鍵、最艱難、最具有不確定性的一戰。
同時，需要面對的現實是，阿爾茨海默病患者如果病情發展到了嚴重的階段，就不可逆了，這也意味着，這款藥對嚴重阿爾茨海默病患者無能為力，而對於新發病例，要想充分發揮作用，臨牀也要做到“早發現、早診斷、早治療”。
在此之前，如何讓臨牀醫生、醫保支付方等打破Aduhelm造成的偏見接受這款藥，也是渤健和衞材需要面對的挑戰。
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