非小細胞肺癌NCCN已更新至v4版，不過本文重點介紹V3版中的2個比較有意義的更新要點：（1）早期非小細胞肺癌術後靶向輔助治療更新；（2）晚期非小細胞肺癌免疫治療禁忌症更新。
一、早期非小細胞肺癌術後靶向輔助治療更新
眾所周知，基因檢測和靶向治療在晚期非小細胞肺癌中已廣泛應用，但在早期非小細胞肺癌中的應用才剛剛開始。從2021 v1版，奧希替尼首次成為IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者的術後輔助治療推薦，推薦奧希替尼治療前用的術語是“consider，考慮”；然而在2021 v3版中直接刪掉了“consider，考慮”，確立了奧希替尼在非小細胞肺癌術後輔助治療的地位（見圖1）。與之相對應的是：IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR基因突變檢測由2021 v1版的“consider，考慮”檢測，更新為建議檢測基因EGFR突變，直接刪掉了“consider，考慮”（見圖2）。
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圖1. IB-IIIA期NSCLC術後靶向輔助治療更新
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圖2. IB-IIIA期NSCLC穿刺或手術標本EGFR基因檢測推薦更新
在此介紹一下，非小細胞肺癌術後奧希替尼輔助治療能夠寫入NCCN指南及獲得FDA批准，是 基於廣東省人民醫院吳一龍教授展開的ADAURA研究，研究結果分別於2020年ASCO、ESMO和WCLC上進行了彙報，並於2020年10月29日發表在了《新英格蘭醫學雜誌》上。
ADAURA研究是一項III期雙盲全球性臨牀試驗，納入了682例經完全手術切除的IB-IIIA期EGFR突變（19del/L858R）非小細胞肺癌患者，無論既往有無接受過術後輔助化療均可入組。患者入組後隨機接受奧希替尼（80mg/天）或安慰劑治療，直到疾病復發或滿3年（或其他停藥標準）。主要研究終點為研究者評估II-IIIA期患者的DFS（無病生存期）。
結果顯示，與安慰劑組相比，奧希替尼輔助治療II-IIIA患者成功降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17，P＜0.001），達到主要研究終點，兩組的2年無病生存（DFS）率為90% vs 44%。在IB-IIIA期患者中，奧希替尼降低了79%的復發或死亡風險（HR 0.21，P＜0.001）。
圖3. A圖奧希替尼組與安慰劑組Ⅱ~ⅢA期患者DFS；B圖奧希替尼組與安慰劑組ⅠB~ⅢA期患者DFS
ADAURA研究入組的患者中，64%為亞洲人。因此， 此項研究對中國非小細胞肺癌臨牀治療可謂意義重大。2020年10月12日，根據中國CDE官網顯示，奧希替尼片已被納入優先審評，用於具有EGFR敏感突變的非小細胞肺癌成人患者腫瘤切除術後的輔助治療。將來，中國的非小細胞肺癌患者將會獲益於奧希替尼的輔助治療，提高生存質量。
二、晚期非小細胞肺癌免疫治療禁忌症更新
腫瘤免疫治療顯著改善了晚期非小細胞肺癌患者的預後，為晚期肺癌的治療模式帶來了巨大革新，但仍有超過半數的患者難以從中獲益。尋找有效且可靠的生物標誌物對於實現精準治療十分必要。
目前指南中已明確的生物標記物有PD-L1、TMB和MSI等；除此之外，對於免疫治療也存在着禁忌症，在2021 v2版非小細胞肺癌NCCN指南中包含了：活動性或先前有記載的自身免疫性疾病和/或目前使用免疫抑制劑或存在可預測無法獲益的驅動基因（如EGFR[外顯子19缺失、外顯子21中p.L858R點突變]和ALK重排）；而在2021 v3版中，免疫治療驅動基因禁忌症中，在EGFR和ALK的基礎上，又增加了一個驅動基因RET重排（見圖4）。
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圖4.免疫治療禁忌症更新
那麼，驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療，在真實世界中的療效情況如何呢？在2019年5月份發表在 Annals of oncology的文章“Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry”，回顧性分析了10個國家，24個研究中心接受免疫治療的551名患者數據。
大多數癌症患者是肺腺癌，94%的患者使用了PD-1抗體，僅有6%的病人使用的是PD-L1抑制劑。這些患者多數是在二線及以後使用的免疫治療藥物。僅有5%的病人一線使用免疫治療藥物，二線使用免疫治療的病人佔41%，三線使用免疫治療的病人佔比26%，四線及以後使用免疫治療的病人佔比13%（見表1）。
表1. 根據突變類型的臨牀和生物學描述
整個羣體免疫治療的總體應答率為19%，不同驅動基因突變的肺癌患者使用免疫治療的應答不同，KRAS、BRAF、ROS1、MET、EGFR、HER2、RET和ALK陽性患者的應答率分別為26%、24%、17%、16%、12%、7%、6%和0（見圖5） 。
圖5.不同驅動基因突變肺癌使用免疫治療的療效
整個治療羣體的中位PFS為2.8個月，中位OS為13.3個月。按照驅動基因統計中位PFS（以月為單位），MET 3.4、KRAS 3.2、BRAF 3.1 、ALK 2.5、HER2 2.5 、EGFR 2.1和RET 2.1；按照驅動基因統計中位OS （以月為單位） ：HER2 20.3 、RET 21.3、MET 18.4、ALK 17.0、BRAF 13.6 、KRAS 13.5和EGFR 10.0（見表2）。
表2.不同驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療PFS
通過這個真實世界研究，可能得到這樣一個結論：儘管這些患者是二線及以後使用的免疫治療，但仍然有部分患者能從免疫治療獲益。 但不同的基因突變類型影響了患者從免疫治療獲益的可能性。
（1）相比KRAS基因突變組而言，其他驅動基因陽性患者的免疫治療應答率相對較低， 尤其是ALK基因突變陽性的肺腺癌患者而言，治療應答的概率比較低 ，其次是EGFR和RET基因突變陽性患者。因此這部分患者應該注重靶向治療、化療，應該強調從這些治療中獲益。
（2）驅動基因陽性肺癌免疫治療的中位無進展生存期只有2~3個月，相比一些靶向治療10、20個月的PFS，驅動基因陽性的患者從免疫治療獲得的益處相對小。因此不排除免疫治療可能性，但一定要把握住靶向治療的機會，以最大化地獲益。
三、總結
非小細胞肺癌2021 v3版NCCN更新 確立了術後靶向輔助治療的地位 ，同時 建議對IB-IIIA期非小細胞肺癌穿刺或手術標本進行 EGFR基因突變檢測；免疫治療驅動基因禁忌症中又增加了RET重排，至此預測無法從免疫治療中獲益的驅動基因増加到3個，包括 EGFR突變（外顯子19缺失、外顯子21中p.L858R點突變）、ALK重排和RET重排。
1.J. Mazieres，A. Drilon，et al.Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry.Annals of Oncology 0: 1–8, 2019
2.2021.v1/v3版非小細胞肺癌NCCN指南
3.e藥安全、癌度
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