CTSC調控中性粒細胞及乳腺癌肺轉移的功能機制模式及卡通示意圖 中國科學院上海營養與健康研究所供圖
乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤，同時也是致死率最高的惡性腫瘤之一。在包括乳腺癌在內的眾多腫瘤類型中，90%以上的腫瘤病人死亡均由癌細胞轉移導致。肺是最常見的乳腺癌遠端轉移靶器官，也是人體氣體交換的場所，發生肺轉移對腫瘤病人具有致命威脅。在目前治療效果最差的三陰性乳腺癌亞型中，肺轉移是導致治療失敗和病人死亡的主要原因。
中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏研究團隊發現組織蛋白酶C（CTSC）可作為肺轉移性乳腺癌的治療靶點，用特異性抑制CTSC的臨牀二期小分子化合物AZD7986可顯著抑制乳腺癌細胞肺轉移。相關研究成果近日發表於《癌細胞》。
發現轉移風險的“風向標”
胡國宏研究團隊發現CTSC的表達水平與乳腺癌肺轉移呈顯著正相關，揭示CTSC是乳腺癌肺轉移中具有標記作用和功能的分子。
“我們通過對大量乳腺癌病人術後肺轉移情況的追蹤，發現手術前血清中CTSC蛋白含量較高的乳腺癌病人，在術後有更高的概率發生肺轉移。” 胡國宏告訴記者，“病人血清中CTSC因子可評估乳腺癌病人的轉移風險，這是一個潛在的臨牀診斷指標，能幫助篩出高風險腫瘤病人，從而在術後治療上加以關注。”
“最初，我們通過蛋白組學篩選，發現CTSC可能與肺轉移有相關性，後來，我們利用動物模型並結合大量臨牀病人樣本驗證，證實CTSC對乳腺癌的肺轉移起着至關重要的作用。”胡國宏説。
發生肺轉移有“怪招”
研究同時揭示了微環境對癌細胞轉移的重要調控作用。
“腫瘤轉移是一個低效、漫長的過程。乳腺癌細胞從乳腺到肺，往往是以單個或少數幾個腫瘤細胞的形式，這些單個種子細胞剛剛到達轉移靶器官的時候，並不會有危害健康的作用，但是在它們生長成為新的轉移病灶腫瘤後，對病人卻是致命的威脅。”胡國宏解釋，“這不僅取決於‘種子’（腫瘤細胞）本身，還要看是否有適合‘種子’生長的‘土壤’——微環境，即在相應組織器官中腫瘤細胞之外的正常組織成分。腫瘤細胞擴散到新的組織器官後，面對不同的‘微環境’，要麼改變自己去適應環境，要麼主動改變環境適合自己。”
隨後，研究人員在小鼠體內證明了CTSC通過誘導中性粒細胞形成富含顆粒酶的DNA網狀結構，促進乳腺癌細胞發生肺轉移。
“研究發現，CTSC蛋白正是擴散的腫瘤細胞改變環境的一種重要途徑。通過CTSC，腫瘤細胞從血液中吸引一種叫做中性粒細胞的免疫細胞到肺裏，並且誘導它們形成一種特殊的類似於蜘蛛網的網狀結構，營造出一種有利於腫瘤細胞生長的‘土壤’。因此，這一發現為我們通過干預‘種子’與‘土壤’的互作來進行治療提供新思路。”胡國宏表示。
讓乳腺癌轉移失去“土壤”
“在一系列研究基礎上，我們推測CTSC的抑制劑對乳腺癌轉移應該有抑制作用。”胡國宏説。
研究人員發現，對自發肺轉移的原位移植模型小鼠施用AZD7986，能顯著抑制乳腺癌肺轉移的發生。
“CTSC是一個潛在治療靶標，我們同時發現抑制CTSC的藥物對乳腺癌轉移有較好的作用。期待這一研究成果在未來對轉移性乳腺癌的診斷及治療有推動作用。” 胡國宏説。（何靜）
【來源：光明科普】
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