進展&亮點丨徐雙年教授：探索安全有效的HSCT新技術，為造福血液腫瘤患者砥礪前行
血液腫瘤又稱為血液惡性腫瘤，僅使用一般的治療方案如放化療、靶向免疫等對其殺傷能力有限，探尋新興有效的治療手段迫在眉睫。近年來，造血幹細胞移植（HSCT)開展的如火如荼[1]，如何在循證醫學證據的基礎上，探索更加安全有效的HSCT技術成為關鍵要點。為此，《醫師報》特別邀請陸軍軍醫大學第一附屬醫院血液病中心徐雙年教授分享探索安全有效的造血幹細胞移植新技術之路，為實現更優全程管理支招。
01
首要邁步
聚焦DSA與KIR配型選擇供者
供者特異性抗體（DSA）是指受體接受器官/組織移植後體內產生的針對供者組織抗原的特異性抗體，主要分為人類白細胞抗原（HLA）抗體和非HLA抗體，其中，臨牀需特別關注的為抗供者HLA的DSA[2]。由徐雙年教授帶領的西南醫院血液內科團隊進行的一項最新的Meta分析納入了17項符合條件的研究，涉及2169名主要接受單倍體相合SCT（haplo-SCT）或臍帶血移植（UCBT）的患者，結果顯示[3]，DSA陽性患者異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）後的中性粒細胞植入（HR=2.20，95%CI：1.02-4.73，P=0.04）和總生存期（OS）（HR=3.19，95%CI：1.85-5.50，P<0.0001）顯著低於DSA陰性患者，因此在移植前對所有患者進行篩查具有重要意義。在新版allo-HSCT供者選擇中，應首要選擇配型，其次進行DSA檢測，徐教授團隊的研究數據驗證了DSA檢測在供者選擇中的重要作用。
除此之外，KIR受體（自然殺傷細胞表面的一類受體）在allo-HSCT中也發揮重要作用。KIR基因具有多態性，近年來研究顯示，供者和受者間KIR基因的相互作用可影響親緣單倍體HSCT[4]、同胞全相合HSCT[5]和HLA全相合無關供者（URD）的HSCT預後，因此，即使是全相合的供患者同樣建議行KIR基因分型檢測。然而目前對KIR研究模型較多，結論不一，探索KIR在治療決策樹的位置或將成為下一步HSCT研究的重點問題。
02
重要抉擇
比較動員效果選擇最優方案
自體造血幹細胞移植（auto-HSCT）是難治型腫瘤如淋巴瘤或者骨髓瘤患者的重要治療手段之一，有效的自體造血幹細胞（HSC）動員及採集是成功進行auto-HSCT治療的基礎。然而，此類患者經過多次化療後動員失敗風險較高，需要進行方案優化。為此，徐教授帶領團隊進行了更加深入的探索：Meta分析結果顯示，中劑量阿糖胞苷（ID-AraC）聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）標準劑量（MD：14.29，95% CI：9.99-18.53）顯著改善多發性骨髓瘤（MM）的動員效果（圖1），或可成為最優方案，G-CSF聯合普樂沙福標準劑量（MD：3.62，95% CI：2.86-4.38）顯著改善非霍奇金淋巴瘤（NHL）動員效果[6]，對臨牀動員劑選擇具有指導意義。
圖1 Meta分析比較6個方案在MM患者中的造血幹細胞動員效果比較
03
關鍵環節
把握allo-HSCT清髓性預處理
對於高危、難治或複發性急性髓系白血病(AML)患者而言，allo-HSCT是關鍵治療手段，通過預處理儘可能清除惡性細胞，抑制免疫細胞，使供者細胞可順利植入。在接受同種allo-HSCT的成年AML患者中，完全緩解(CR)的最佳清髓性預處理(MAC)方案尚不清楚。徐教授團隊分析比較不同MAC方案療效[7]，研究發現基於噻替派的新MAC方案整合了白消安加氟達拉濱和噻替哌（Bu3/Flu/TT）與CR患者異基因移植後的預後改善顯著相關，值得進一步研究。
04
前瞻防治
間充質幹細胞（MSC）輔助HSCT促進植入
目前幹細胞回輸方式有全相合的PBSC，半相合的回輸供者骨髓加PBSC、臍帶血輔助以及MSC等。通常認為MSC有調節免疫、促進造血重建和組織修復的作用，然而，MSC在移植中的作用效果並不清楚，徐教授團隊對此問題進行探索發現[8]，第三方臍帶血來源的MSC共輸注縮短中性粒細胞植入時間（RCTs：標準化平均差(SMD)=-1.20，p=0.04；nRCTs：SMD-0.54，p=0.04）和血小板植入時間（RCTs：SMD=-0.60，p=0.04；nRCTs：SMD=-0.70，p=0.01），降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）發生風險。
05
三藥聯合
未來或可成為激素抵抗移植物抗宿主病（GVHD）治療優選
aGVHD在移植後百天內發生，常損害的器官包括皮膚、肝臟和胃腸道，按照靶器官的受累程度，可以分為Ⅰ-Ⅳ度，一線藥物為甲基強的松龍（MP）。然而在臨牀上常面臨着激素治療失敗（包括激素抵抗或激素依賴），徐教授團隊研究發現，對於此類患者可採用MSC、CD25單抗及蘆可替尼的三聯方案，未來三藥聯用或可成會激素抵抗GVHD治療的有效選擇。
06
創建“四聯移植”技術
實現快速植入，改善GVHD
為減輕患者痛苦，徐教授團隊基於循證醫學證據創建了“四聯移植”技術[9]，即單倍同型骨髓（BM)和外周血幹細胞（PBSCs），聯合第三方無關聯臍帶血（UCB)和MSCs共輸注，臨牀療效顯著，並降低GVHD發生率（圖2）。
未來大樣本的前瞻性試驗將有助於進一步確定“四聯幹細胞輸注的單倍型造血幹細胞移植”的獲益，目前徐教授團隊正在設計一項前瞻性多中心單細胞試驗，旨在探究其對血液惡性腫瘤和嚴重再生障礙性貧血患者的影響，前景廣闊。
圖2 aGVHD和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的發生率
07
徐雙年教授總結
惡性腫瘤尤其是血液相關腫瘤逐年增發的時代，需時刻關注患者的需求，並以之為目標不斷奮鬥，臨牀應始終以循證醫學為基礎，探索安全有效的HSCT新技術之路，聚焦全程管理，不斷開拓創新，多方面多角度提升患者生存獲益，造福廣大患者。
專家簡介
陸軍軍醫大學第一附屬醫院
徐雙年教授
陸軍軍醫大學第一附屬醫院（重慶西南醫院）血液病中心 主任
血液病學博士，副主任醫師，大學優秀人才、博士生（後）導師
主要從事白血病、淋巴瘤和骨髓瘤難治/復發機制和個體化治療研究；核輻射骨髓損傷的造血幹細胞移植等綜合救治研究
中國抗癌協會血液腫瘤專委會委員
中國抗癌協會血液病轉化專委會委員
重慶市醫學會血液學專委會副主任委員
重慶抗癌協會淋巴瘤專委會副主任委員兼秘書
重慶抗癌協會血液腫瘤專委會副主任委員
主持國家自然科學基金、軍隊、省部級課題多項，在Blood，Leukemia等雜誌發表SCI基礎及臨牀研究論文30餘篇; 參獲重慶市科技進步一等獎1項, 中國醫院協會科技進步一等獎1項，獲校臨牀新技術新業務3項；獲評國家自然科學基金委林島項目、全軍優秀碩士學位論文, 軍隊優秀人才崗位津貼。
參考文獻
[1]陳曉,郭智,陳麗娜等.自體外周血造血幹細胞動員採集的影響因素[J].中國組織工程研究,2021,25(19):2958-2962.
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[3]Huang Y, Luo C, Wu G, et al.Effects of donor-specific antibodies on engraftment and long-term survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation-A systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2023 May;58(5):544-551.
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[7]Luo C, Wu G, Huang X, et al. Myeloablative conditioning regimens in adult patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in complete remission: a systematic review and network meta-analysis[J]. Bone Marrow Transplantation, 2023, 58(2): 175-185.
[8]Li T, Luo C, Zhang J, et al.Efficacy and safety of mesenchymal stem cells co-infusion in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):246. Published 2021 Apr 20.
[9]Luo C, Li X, Yan B, et al. Quadruple stem cells transplantation of haploidentical bone marrow and PBSCs supporting by third-party umbilical cord blood and MSCs achieved excellent outcomes. Ann Hematol. 2023;102(11):3285-3287.