當前，在間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌的治療上，仍存在一些爭議。有人説靶向治療時代，無進展生存對於臨牀試驗更加重要，有人説總生存才是被廣泛接受的金標準。2020年5月11日，《Annals of Oncology》上在線發表了ALEX研究的最新數據，PFS和OS雙獲益的阿來替尼，穩穩地鞏固了一線治療優選地位。
最新數據顯示，阿來替尼的5年OS率為62.5%，HR=0.67，阿來替尼較克唑替尼已顯示出統計學差異的臨牀OS獲益。今年美國臨牀腫瘤學會年會即將在本月底召開，ALEX研究的最新結果將在大會上進行“Poster Discussion”，令人期待。為此，醫學界請來學術大咖全面解析這個研究的臨牀意義。
周彩存教授：ALEX研究的劃時代意義
周彩存教授
同濟大學附屬上海肺科醫院，中國臨牀腫瘤學會執行委員，中國醫促會胸部腫瘤分會主任委員，國際肺癌研究學會董事會委員，中國臨牀腫瘤學會非小細胞專委會主任委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會常委，上海市抗癌協會副理事長，上海市抗癌協會肺癌分子靶向和免疫治療專委會主任委員，中國抗癌協會腫瘤藥物臨牀研究專業委員會副主任委員，中國醫師協會腫瘤分會常委，上海市醫師協會腫瘤分會副會長，上海市醫學會腫瘤分會副主任委員，同濟大學醫學院腫瘤研究所所長，上海市領軍人才。
從現在開始，有一半以上的ALK陽性的晚期肺癌患者，通過靶向治療得到臨牀治癒，這是劃時代的意義！
正如你看到的，一線使用阿來替尼五年生存率是62.5%，看到這個數據後有什麼感覺？第一個感覺，這還是晚期肺癌嗎？以前我們做輔助化療做了很多年，早期做完手術的患者，輔助化療之後五年生存率40%、50%，而ALEX研究中入組的是晚期肺癌無法手術和接受放療等治療，病期很晚的患者。在這樣的患者羣體中，通過阿來替尼一線治療，五年生存率達到了62.5%。這個結果令人鼓舞！
1、半數以上治癒，5年OS率62.5%意義非凡
本次更新的數據顯示阿來替尼5年OS率為62.5%，HR=0.67，克唑替尼的5年OS率為45.5%。本次數據更新提示阿來替尼一線對比克唑替尼已顯示出統計學的臨牀獲益，這説明一線使用阿來替尼對比一線使用克唑替尼可以給患者帶來更長的生存。這也意味着ALK陽性的非小細胞肺癌患者，通過靶向治療可以得到臨牀治癒，説了很多年的肺癌慢病化，這是首次在晚期肺癌中做到了，因而具有劃時代的意義。
在ALEX研究中，阿來替尼跟克唑替尼對比，隨着時間的延長，生存獲益的差異越來越大。隨訪數據到第五年時，兩組間差異達到17%。也就是説阿來替尼的PFS獲益隨着時間的延長，轉化成了OS獲益，患者獲得臨牀治癒的機會明顯增加了，更重要的是這個療效經住了時間的考驗。
表1：阿來替尼5年OS率
2、阿來替尼是合併腦轉移患者的不二選擇
阿來替尼的OS獲益在多個患者亞組中都很明顯，包括基線時存在中樞神經系統轉移的患者。肺癌患者最容易發生腦轉移，而腦轉移治療最為棘手。化療無效，一代靶向藥血腦屏障通透性差，患者一旦發生腦轉移，疾病很快進展甚至因為腦轉移灶治療失敗導致死亡。與一代藥物相比，阿來替尼可以通過血腦屏障，使腦轉移患者的治療成為可能，這一點使得阿來替尼成為ALK陽性合併腦轉移患者的不二選擇。
表2：ALEX研究中阿來替尼在各亞組均有獲益，CNS轉移組最為突出
對於ALK陽性合併腦轉移的患者能否使用一代藥物進展後再使用療效更好的二代藥物呢？事實上這並不是個好辦法。此前的研究已經發現：一代藥物耐藥後再選擇阿來替尼，其PFS獲益僅為10.9個月，而一線治療選用阿來替尼PFS可達近3年，一經對比，高下立顯。
3、阿來替尼靶點精確，中位治療時間
延長到28.1個月，安全性依然良好
在ALEX數據的更新分析中，未觀察到新的安全性問題，阿來替尼與克唑替尼相比，中位治療時間幾乎延長了三倍。在中位隨訪48.2個月之後，阿來替尼仍然保持良好的安全性數據。
靶點精確
阿來替尼治療靶點為ALK和RET，十分精確。而克唑替尼的靶點很多，包括ALK、ROS-1、cMET，等等。多靶點藥物，在一定程度上意味着可能發生的毒副反應較多。既往使用一代藥物克唑替尼治療的最大的困境是副作用患者難以耐受，包括各個系統、各個臟器的副作用，如肝功能損害、視覺障礙、下肢浮腫、心臟毒副反應、疲乏、惡性嘔吐、納差，這就限制了克唑替尼的臨牀應用，也影響患者依從性，反覆調整劑量還會對療效產生不良影響。
ALEX研究中阿來替尼中位藥物暴露時間為28.1個月，已經超過兩年了，其毒副反應，如胃腸道、肝臟的毒副反應、下肢浮腫等都比一代藥物輕。
安全劑量範圍廣，具有更好的安全性
此外，阿來替尼的劑量安全範圍相當大，在日本研究中使用300mg劑量有效、在中國研究中使用600mg劑量有效，甚至有些患者根據臨牀需要調整至900mg也能耐受。而克唑替尼治療窗比較小，且靶點多，導致毒副反應較多。
兼顧療效與安全，才能更大程度的保證患者獲益，這一點，阿來替尼做到了。
鄔麟教授：ALK治療史上的里程碑
鄔麟教授
主任醫師、博士生導師，湖南省腫瘤醫院胸部內二科主任。中國南方腫瘤臨牀研究協會常務理事，CSWOG肺癌專業委員會副主任委員兼秘書長，中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專委會委員，中國臨牀腫瘤學會理事，中國抗癌協會臨牀化療專業委員會委員、肺癌專業委員會委員，中國抗癌協會原發灶不明及多原發癌專委會常委，CSCO青年專家委員會常委，CSCO罕見腫瘤專家委員會常委、非小細胞肺癌專家委員會委員，中國醫促會腫瘤姑息治療與人文醫學專委會常委，湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會理事長，湖南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員，湖南省抗癌協會分子靶向治療專業委員會副主委，湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專業委員會副主委。
除了ALEX研究，沒有任何ALK-TKI的隨機對照試驗獲得OS的陽性結果。
1、ALK治療史上的里程碑
ALEX研究是第一個表明新一代ALK抑制劑對初治ALK陽性NSCLC對比克唑替尼在OS方面有臨牀意義改善的全球隨機對照臨牀研究。這對臨牀實踐具有非常重要的意義。另外，阿來替尼5年OS率達62.5%，根據世界衞生組織的標準，意味着有超過一半的患者活過5年。5年對腫瘤患者而言意義重大，活過5年就意味着臨牀治癒，也就是説阿來替尼的確給很多的患者帶來了生存希望。
2、權威指南一致推薦
在安全性方面，阿來替尼的安全性低於克唑替尼。基於療效和安全性的優勢，目前美國國家綜合癌症網絡指南，中國臨牀腫瘤學會指南，以及最新版歐洲腫瘤內科學會指南均將阿來替尼作為一線治療優選推薦。
3、未來的可能性
隨着研究隨訪時間的延長，後續治療的相關數據也陸續揭曉。數據截止到2019年11月29日克唑替尼組有114位患者疾病進展，PD患者中有72/114例接受了後續治療；61/114 的患者使用了新一代ALK-TKIs的治療。
其中，阿來替尼組後續有38.1%接受TKI治療，最常見4種為克唑替尼、勞拉替尼、布加替尼、塞瑞替尼；克唑替尼組後續有53.5%接受新一代TKI治療，常見為塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼。
圖1：阿來替尼和克唑替尼組後續常見TKI治療
隨着ALEX研究隨訪的時間的延長，克唑替尼組有更高比例 患者使用了新一代ALK-TKIs的治療。儘管後續治療對OS數據影響較大，ALEX研究還是獲得了具有統計學意義的OS獲益，再次驗證了其療效。
後續治療數據也在一定程度上反應了真實世界的情況，一部分患者沒有機會接受二線治療，一部分患者二線沒有機會選擇更好的TKI而選擇了化療。對於一位癌症晚期患者而言，每一步選擇都應該慎重。而阿來替尼34.8個月的mPFS，62.5%的5年OS率或許是當下最不留遺憾的選擇。
4、ALESIA研究再度證明，阿來替尼
可能對亞洲患者更友好
在ALESIA研究中HR為0.22，在某種程度上是否意味着阿來替尼對於亞洲人羣來説療效可能更好，隨着該研究隨訪時間的延長，未來會得出越來越多的循證醫學證據。同時，隨着阿來替尼聯合治療和輔助新輔助治療的探索，我們期待阿來替尼在為患者突破生存獲益極限的道路上不斷創造新的奇蹟。 趙明芳教授：具有臨牀價值的統計學獲益
趙明芳教授
中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科副主任，主任醫師、教授、博士研究生導師。中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員、中國抗癌協會肺癌專業委員會委員及內科學組委員、廣東省臨牀試驗協會理事、CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員、中國研究型醫院學會分子診斷專業委員會肺癌學組副組長、中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會常委、中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專委會委員、中國研究型醫院學會生物治療學專業委員會委員、中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員、中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會委員、遼寧省抗癌協會靶向治療專業委員會副主任委員。
OS是既往臨牀試驗終點的金標準，而PFS是最能反應藥物近期療效的。使用PFS還是OS作為主要研究終點的爭議點，主要在於PFS能否轉化為OS獲益。實際上ALEX研究已經證明：阿來替尼優於原有的一線藥物，長期的PFS獲益已經轉化為了OS獲益。
如果一個藥物的預期OS比較短，使用OS作為主要研究終點的可能性較大。而本次數據更新提示阿來替尼的5年OS率為62.5% ，HR=0.675。5年的OS對患者而言具有重大意義，5年不復發，對很多患者而言意味着臨牀治癒。ALEX研究已經實現了34.8個月mPFS，一味要求以OS作為主要研究終點，一方面需要的樣本量過大，而且研究時間過長。
此前的研究中已經看到，一代ALK-TKI克唑替尼的PROFILE 1014研究自2011年開始入組，2014年報道PFS結果，2018年報道最終OS的結果時總體成熟度僅44%。二代藥物阿來替尼的ALEX研究如果以OS作為主要研究終點，研究時間會更長，很可能超過10年，所有ALEX研究選用PFS作為主要研究終點。
在ALEX的研究設計中，預設在50%OS事件數發生時，進行OS的最終統計學分析。從研究進度來看，2018年公佈的ALEX研究結果顯示，阿來替尼組OS有延長趨勢，HR=0.76已體現出優勢；2019 ESMO年會上公佈的ALEX研究4年OS結果顯示，在32%的成熟度的情況下，HR=0.69，非常接近達到統計學顯著性（指P
參考文獻
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