出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視圖中國
兒童節，製藥巨頭也有“禮包”。
北京時間6月1日，瑞士製藥巨頭羅氏宣佈，美國食品藥品管理局（FDA）已經批准了其SMA（嬰兒肌肉萎縮症）口服藥利司撲蘭（商品名：Evrysdi）新適應症申請，將該藥使用範圍延伸到了2個月以下嬰兒。
作為首個用於2個月以下嬰兒的小分子SMA藥物，該藥由羅氏子公司基因泰克研發，其新適應症在這一時間點獲批，也是製藥領域給予患兒的一份大禮。
以此為標誌，這類藥物的競爭也進入了新的階段。
由於近年來70萬一針的“天價藥”反覆熱炒，中國人對SMA也不再陌生了。這一被稱為“嬰幼兒第一大遺傳疾病殺手”的疾病，以及“救命藥”以每滴都要7000元的高昂價格，使眾多患兒家屬陷入絕望的故事，都給國人留下了沉痛的記憶。
就在2021年的國家醫保談判中，渤健的諾西那生鈉（商品名：Spinraza）每針價格已經降到了3.3萬元，降幅超過了95%，越來越多的患兒有望得到救治。
在其背後，除了國家醫保的談判實力，越來越多研發者的加入也起到了關鍵作用。
第一個上市的SMA治療藥諾西那生鈉，過去2年裏在全球市場遭遇了來自兩款競品的圍剿。本次擴展適應症的小分子口服藥利司撲蘭，有成本和使用便捷的優勢，諾華的Zolgensma雖然價格高達千萬元，但是因為是基因療法，有望結束終身用藥也很有市場。二者都是強有力的競爭對手。
從諾華財報看，Zolgensma業績增長強勁，上市3年，年銷售額已經突破10億美元——2021年銷售額13.52億美元。小分子藥利司撲蘭也在上市後的第一個完整財年2021年奪下了6.59億美元的市場，目前用過該產品的患者就有5000多人。
正面競爭中，諾西那生鈉市場逐漸被蠶食，根據其財報，近三年該藥銷售額連年下滑，2021年降到了20億美元以下，其中美國市場規模相比2019年的9.33億美元降到5.87億美元，降幅超過37%。
利司撲蘭適應症的延伸又會給患兒家庭帶來哪些影響？對於SMA藥物研發賽道，又將有怎樣的影響？罕見病用藥也要捲起來了嗎？
兩難的選擇
根據羅氏公開的數據，目前利司撲蘭已經治療了全球5000多名患者。
這次擴展適應症獲批，主要是基於RAINBOWFISH 新生兒研究的中期療效和安全性數據——多數接受 利司撲蘭治療的症狀前嬰兒在治療 12 個月後達到了關鍵的里程碑，例如無輔助坐直、站立和行走。
在具有2 或3個SMN2 基因拷貝的嬰兒中，100%的嬰兒在接受治療1年後能夠坐直，67% 的嬰兒能夠站立，50% 的嬰兒能夠獨立行走。12 個月時，所有嬰兒都實現了無永久通氣的存活。
RAINBOWFISH 首席研究員兼實驗神經科學主任 Richard Finkel 博士總結上述研究稱，隨着 SMA 納入新生兒篩查計劃， 利司撲蘭的新適應症，將給剛確診就接受治療的嬰兒提供在家治療的機會。
SMA是多發於兒童的罕見病，由運動神經元存活基因突變引起，對神經元會造成永久性損傷。其中最兇險的SMA1型，如果不治療，基本活不到2歲；其他分型即便得到救治也會逐漸喪失行走能力。嚴重的患者會失去呼吸和吞嚥能力最終死去。越早治療不僅可以救命，也有助於運動能力恢復。
按照國家衞健委等五部門聯合發佈的《第一批罕見病》目錄，新生兒中SMA的發病率1/10000到1/6000之間，是最常見的染色體隱形傳染疾病之一。僅中國就有3到5萬患者，且每年新增病例都在1500到2500例。
數字背後是成千上萬個的家庭，而且這種病距離普通人也並不遙遠。流行病調查數據顯示，每40到50人就有一個基因攜帶者，一旦父母雙方都是攜帶者，就有四分之一的概率生出患兒。
然而，第一個SMA“救命藥”直到2016年才首次獲FDA批准上市，也就是渤健的諾西那生鈉，這款藥2019年4月進入中國。而其高價也令很多人望而卻步。
有人算過一筆賬，以當時定價69.97萬元/5毫升，摺合每一滴的價格高達7000元，一個孩子終身用藥的費用高達千萬。這對大多數普通家庭都是天文數字，他們能夠負擔的年費用不超過10萬元。
家長有苦衷，藥企也為難。新藥研發成本動輒十多億美元，耗時十年，罕見病患者又極少，要想收回成本，高定價是基本操作。
可以看到，諾西那生鈉在美國定價12.5萬美元，摺合人民幣約為83萬元。比諾西那生鈉晚上市2年的諾華的基因療法Zolgensma，直接就定價212.5萬美元一針，摺合人民幣1400多萬元，被稱為“史上最貴的藥”。
被寄予厚望的醫保，也限於有限基金，給罕見病藥的心理價位是年費用10萬元以內。
也正因為此，三方一直僵持不下，據調查，直到醫保談判前，全國用過這款“天價藥”的患者滿打滿算也就400例。更多患者家屬只能望藥興嘆。為此，《人物》雜誌還曾發出“上千萬救一個孩子, 或者讓他逝去”的靈魂拷問。
競爭者改變了什麼？
“這是給孩子最好的生日禮物。”一個患兒的媽媽在接受媒體時説，2022年1月1日，她4歲的兒子幸運地第一個用上了降價後的諾西那生鈉。
這幾個月前的國家醫保談判中，諾西那生鈉一降到底，從70萬元一針直接降到了3.3萬元，首年費用20萬元左右，以後每年費用不到10萬元。經過醫保支付，個人需要負擔的部分最低只要2-3萬元。
降價背後的因素很多。首先，到2021年諾西那生鈉在全球上市已經5年，這期間諾西那生鈉已經為渤健貢獻了86.62億美元的銷售額，收回成本已經不成問題。
而在中國，如果不降價，其市場也很難有進一步的突破。
更加重要的是，競品出現了。
目前全球獲批上市的SMA用藥有3個，除了諾西那生鈉，還有諾華的 Zolgensma，以及羅氏的利司撲蘭。其中諾西那生鈉在美國第一年年費用約為62.5萬到75萬美元，Zolgensma一次性費用在210萬美元左右，利司撲蘭費用最低一年也要34萬美元左右。
從各個藥的特點來看，利司撲蘭為口服劑型，生產成本更低、依從性更好；Zolgensma雖然價格高，但是有望一次性根治，且為靜脈注射。相比之下，諾西那生鈉需要終身用藥，且需要經過腰穿在椎管內推注給藥，這些都使其在競爭中處於不利地位。
從近年來該公司年報看，諾西那生鈉的銷售額已經在持續下滑，2021年已經下滑至20億美元以下的新低。
來自渤健2021年財報
2021年6月利司撲蘭在中國獲批上市，用於2月齡以上SMA患者治療。8月中旬該藥正式商業化，60mg/瓶的定價是6.38萬元，年費用在30萬到100萬之間。
同時，諾華的基因療法也在中國進入了臨牀試驗階段。而且其“一針見效”的可能性，也令很多患者希望可以參加該藥的臨牀試驗。
二者都與當時55萬元一針的諾西那生鈉形成了正面競爭。
4個月後，“天價藥”直接降到了“平民價”。業界分析，通過放量，其在中國的銷售額將大幅提升，只是這種提升能否拯救該藥全球銷售額的下滑，還有待進一步觀察。特別是在羅氏口服制劑的適用範圍擴大以後。
罕見病用藥也要捲了嗎？
儘管如此，值得注意的是，中國也有至少2家藥企在挑戰SMA的基因療法——錦籃基因、嘉因基因。他們又將給這一領域帶來怎樣的影響，還很難預見。
不過內卷的隱憂已經存在了。畢竟市場有限，新品如何突圍成了難題。“以後他們恐怕招募患者都難了，畢竟已經有一款藥進了醫保，價格已經很低了，還有諾華的基因療法在做臨牀，是不是還有人願意去參加他們的試驗就不好説了。”有行業人士向虎嗅表示擔心。
無論如何，更多競爭者為患者提供了更多更便宜的藥，也不失為一件好事。
事實上，“天價藥”、銷售金額高的重磅炸彈，都不可避免遇到挑戰者。也就是説，通過挑戰已上市藥物來獲得市場，是符合創新藥研發的一般規律的。這樣既可以降低價格，也可以給患者更多的選擇。
然而這樣的事情在罕見病領域卻並不常見。
據智慧芽數據，現階段全球已知的罕見病就有7000多種，其中，超過90%是無藥可治的。而兒童是這類疾病主要的受害者。全球超3億罕見病患者中，50%是兒童，70%的疾病在兒童時期發病。
近年來，中國從鼓勵藥械創新到醫保納入，都將罕見病列入了優先範疇。
然而從數據上看，截至2021年，國內獲批上市的罕見病用藥只有60多種，已經納入醫保的40多種，涉及25種罕見病，約為首批目錄公佈罕見病種的21%。
在硬幣的另一面，業界則更加擔心，國家醫保局控費能力、議價能力更強的情況下，罕見病研發遇冷的情況。“中國的投資人不願意投罕見病用藥，因為病人太少，市場太小了。”前述行業人士無奈地告訴虎嗅。
實際上，全球範圍內，罕見病是一個巨大的市場。據Frost&Sullivan統計，2020年全球罕見病藥物市場規模約為1351億美元，到2030年將增至3833億美元。美國FDA自1980年代以來已經批准上市了770多種罕見病用藥，粗略平均每種藥的銷售額都在20億美元左右。
以SMA治療領域已經獲批的3種藥為例。諾西那生鈉累計收入已經接近90億美元。最貴的Zolgensma2021年也賣了13.51億美元。即便是最晚上市的落實的利司撲蘭，也有分析師預計其巔峯收入可以達到20億美元。
而在中國，什麼樣的支付方能支撐起如此龐大市場？