新藥獲批
對於前列腺癌患者而言，2020年5月是不平凡的，因為美國FDA連續批准了兩個PARP抑制劑： 蘆卡帕利和奧拉帕利，用於治療晚期轉移性去勢抵抗前列腺癌患者。
兩者獲批的適用人羣略有區別，蘆卡帕利是單適用於攜帶BRCA 致癌突變的患者，而奧拉帕利則適用於包括攜帶BRCA 致癌突變和其它同源重組修復基因突變的患者。
消息如同一顆炸彈投進了腫瘤圈，為那些既往已經接受過一線治療，比如內分泌治療，或者恩雜魯胺或阿比特龍新藥治療後，病情依然進展的患者帶來巨大福音。
隨着PARP抑制劑獲批，前列腺癌治療進入了精準靶向治療的新時代！那麼今天我們就來聊聊關於PARP抑制劑的小知識。
要了解PARP抑制劑，先請大家認識一下好萊塢影星安吉麗娜·茱莉。她在一次基因檢測中被發現攜帶一種名為BRCA的基因突變，後續深入調查得知她的家族裏有其他親人患有乳腺癌，這兩個信息加在一起，意味着在她接下來的人生裏患乳腺癌的風險高達80%！
是在惶恐焦慮中等待這一天的到來嗎？絕不！經過深思熟慮後，安吉麗娜毅然決定進行預防性雙側乳房切除術，來防止乳腺癌的發生。手術後安吉麗娜不僅繼續自己的工作，還把這段經歷寫了出來希望其他女性能從中獲益。
BRCA基因，是乳腺癌基因的縮寫，最初被發現與遺傳性乳腺癌相關而被命名，後來研究證實它主要參與細胞中DNA的損傷修復，因而在細胞生長和癌變中發揮重要作用。人體中BRCA基因突變會使多種癌症風險上升，除了乳腺癌，還有卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。
為何人體內BRCA基因突變容易致癌呢？
人體是由許多複雜的器官組織組成的有機體，由於受到環境的影響，我們身體裏的細胞會隨時發生DNA損傷，如果不管，就很容易出現基因突變。而BRCA恰恰是負責體內DNA損傷修復的重要基因。
正常情況下，一旦出現DNA損傷，包括BRCA蛋白在內的一批修理工，就會立即出手對損傷進行修復，這就是為什麼人體最重要的遺傳物質DNA雖然每天會受到成千上萬次的損傷卻依然能夠保持穩定的原因。但當BRCA基因突變時，DNA修復能力就會大大減弱，細胞會更容易積累DNA突變，患癌概率也就成倍的增加。
瞭解和闡明瞭腫瘤產生的一些重要機制，科學家們就能夠鎖定方向對癌症進行攻克。經過多少年來科學家的不懈努力，經歷了成千上百次的科學試驗，我們驚喜的發現，上天關上一道門，也會給你打開一扇窗！因為出現細胞內的BRCA基因突變，反而這些癌症患者獲得了更多的治療機會。
這扇“窗”就是PARP抑制劑，也叫PARP靶向藥。
PARP抑制劑
PARP抑制劑，顧名思義是抑制PARP蛋白功能的靶向藥物。目前美國上市的PARP抑制劑有四個，分別是奧拉帕利、尼拉帕利、蘆卡帕利和他拉唑帕利。其中 奧拉帕利和尼拉帕利在中國已經上市。
擴展閲讀：
它們之所以對BRCA基因突變的患者有效，是因為BRCA基因突變的癌細胞比正常細胞更離不開PARP蛋白。和BRCA蛋白一樣，PARP也是細胞內負責修復DNA的一類最主要蛋白。它們倆是守護我們細胞健康的“雙保險”。
對細胞的生存而言，缺一個可以，但缺倆就不行了。BRCA基因突變的癌細胞，遇到PARP抑制劑，就會徹底無法修復DNA，導致崩盤，誘發癌細胞的死亡。
反之，正常細胞遇到PARP抑制劑後，由於BRCA蛋白功能還在，所以仍能比較正常地修復DNA，正常細胞不會受到影響。所以 如果癌細胞兩條修復通路同時出現修復障礙，細胞就容易死亡，專業上稱之為“協同致死”。
前列腺癌
前列腺癌在歐美男性惡性腫瘤中位居第一。根據我國的國家癌症中心數據， 前列腺癌在中國居男性惡性腫瘤的第6位，而且無論城市還是農村，都在持續增加。
據估計，全世界每年都有上百萬新確診的前列腺癌。
前列腺癌中多數用標準療法治療效果不錯，但轉移性去勢抵抗的前列腺癌預後不好，是造成患者死亡的主要原因。 長期以來，提高轉移性前列腺癌的療效一直是前列腺癌研究領域的關鍵性難題。
以前mCRPC總體生存時間僅為1年左右。隨着新型內分泌藥物的不斷湧現，大部分患者生存期可以延長到2~3年。但仍有部分患者存在快速耐藥，因此臨牀亟需新藥。從靶向藥物的誕生之日起，人們就一直在尋找治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的靶向藥物，但始終未能成功。
PARP抑制劑奧拉帕利和蘆卡帕利獲批mCRPC治療的新聞之所以能夠引起如此大的關注，是因為它是近年來，前列腺癌領域第一個成功的非內分泌類的新型靶向藥物。
由於奧拉帕利已經在中國上市，而且獲批的適應人羣更廣，我們稍微展開多説一點。
奧拉帕利的上市要歸功於代號為PROfound的3期臨牀研究。研究發現，在攜帶特定基因突變的去勢抵抗性前列腺癌患者中，與目前標準治療相比，接受奧拉帕利治療使患者的無進展生存期顯著延長，同時高達77%的患者的腫瘤指標下降了50%以上。
需要指出的是， 奧拉帕利獲批人羣不僅僅侷限於攜帶BRCA1/2基因突變的患者，而是覆蓋了所有“DNA同源重組修復”信號通路基因突變的患者。除了BRCA1/2以外，相關基因還包括了ATM，BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L等等。
治療前的基因檢測
PARP抑制劑，無論是奧拉帕利還是蘆卡帕利，都並不針對所有去勢抵抗性前列腺癌，而是針對攜帶某些特定基因突變的患者。這就意味着 未來前列腺癌患者在治療前，將被推薦進行基因篩查，以達到精準靶向提高療效的目的。
據估計，mCRPC前列腺癌患者中，有大概1/3的人羣都可能攜帶“DNA同源重組修復”基因突變，因此可能從PARP抑制劑中獲益。其中有大約12%的患者是先天遺傳了基因突變，而20%左右是後天隨機發生了這一類基因突變。
那臨牀上，到底怎麼樣做基因檢測呢？
最常見的辦法，是取腫瘤組織標本進行檢測。如果出現突變陽性，則可以考慮再檢測血液細胞，來判斷是否是先天遺傳的。如果是先天遺傳，身體各個細胞都會有同樣突變，包括血細胞，反之，如果是後天隨機發生，則只有癌細胞有突變，血細胞沒有。
藥物治療在近幾年腫瘤領域迎來了前所未有的突破發展，以免疫治療和靶向藥物為代表的新型藥物如雨後春筍般層出不窮，為患者帶來了更大的生存獲益，為醫生提供了更多的先進武器。
當人們的目光都聚集在腫瘤免疫治療中時，PARP抑制劑橫空出世，在前列腺癌領域取得重大突破。對於攜帶特定突變的轉移性去勢抵抗前列腺癌的患者，應用PARP抑制劑的藥物可以顯著延長患者的無進展生存期和總生存期，這是晚期前列腺癌患者的巨大福音。
前列腺癌治療進入一個嶄新的精準靶向治療時代！
壽建忠
主任醫師，博士生導師，中國醫學科學院腫瘤醫院泌尿外科副主任
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