陳根：衰老與免疫，必然結果和重要原因

人類的衰老是一個複雜的生理過程，是因時間推移和與環境的作用而引起的分子、細胞和機體結構與功能的隨機改變。衰老以進行性的生理功能和組織內環境穩定能力下降為特徵，會導致退化性疾病和死亡的發生率增加。

20世紀50年代，Walford進行了開創性生物老年學的研究，並於1969年在其撰寫的《衰老的免疫學理論》中指出，免疫功能的下降可能引起正常的衰老。Walford首次提出的“免疫衰老(immunosenescence)”這一概念，開啓了學界對免疫衰老的研究。

事實上，免疫系統的衰老既是機體衰老的必然結果，也是導致機體衰老的重要原因。在對免疫衰老的深入研究過程中，更多的衰老與免疫互相影響的機制被逐漸發現。

衰老中的固有免疫

機體的免疫系統由固有免疫系統和適應性免疫系統組成。

固有免疫是人體免疫系統的第一道防線，可提供快速、大範圍、非特異性的保護，主要由單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞組成。適應性免疫系統功能由T淋巴細胞和B淋巴細胞完成，包含細胞免疫和體液免疫，其特點是具有特異性、免疫記憶、多細胞參與以及個體特徵。

免疫衰老進程中，機體的固有免疫系統和適應性免疫系統均會受到影響。而目前研究表明，衰老對適應性免疫系統的影響大於對先天性免疫系統的影響，可通過免疫細胞衰老相關標誌物表達的改變、細胞因子分泌量的變化、細胞亞羣的變化和細胞功能缺陷來體現。同時，免疫監視功能受損會加速衰老細胞的積累，進一步加速衰老的進程。

從固有免疫系統的功能在免疫衰老中的變化來看，相當多的研究表明，固有免疫系統功能的改變從皮膚上皮層、胃腸道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低開始，局部免疫球蛋白的比值也隨之降低。

皮膚作為人體固有免疫的第一道防線，其衰老的主要特徵是：由於毛髮的數量和覆蓋率的減少，防護功能“屏障”的結構被破壞。隨着皮脂腺數量的減少，皮膚的彈性降低，這就嚴重損害了皮膚的免疫防禦能力。

在固有免疫系統中，中性粒細胞可產生過氧化氫、氯化物以及過氧化物酶組成髓過氧化物酶(myelo per oxidase，MPO)殺菌系統，同時藉助於補體片段或抗體的協同作用，對病原體具有強大的吞噬和殺傷作用。

雖然在老年羣體中，中性粒細胞的數量並未減少，但是CD16Fcγ受體的表達減少。隨之而來的後果是，由Fc受體產生的超氧化物的吞噬作用受到影響。這表明，Fc受體應激效應的下降嚴重影響了老年人中性粒細胞的免疫功能。

此外，對於起監視作用的自然殺傷（NK）細胞來説，儘管老年羣體的NK細胞數增加，但是從每個細胞產生細胞因子和趨化因子的水平衡量，其NK細胞毒性下降，抗體依賴的細胞毒性不變。

衰老的NK細胞殺傷毒力降低，成熟障礙，T-bet和Eomes表達明顯下降。在IL-2刺激下，衰老的NK細胞分泌IFN-γ和IFN-α不足，分泌較多的IL-1，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10 和 TNF-α。有研究表明NK細胞毒性變化與老年人鋅平衡失調有關，補鋅後NK細胞的功能可以明顯改善。

衰老中的適應性免疫

適應性免疫應答的過程為：體內抗原特異性細胞T/B細胞在接受抗原刺激後，活化、增殖、分化為效應細胞，產生相應的生物效應過程，從而起到殺菌免疫作用。免疫應答的重要特徵是識別“自身”和“非己”，有效排除抗原性異物。

適應性免疫應答一般過程可分為3個階段：識別活化階段、增殖分化階段、效應階段。在這一過程中起關鍵作用的是具有特異性識別功能的淋巴T細胞和B細胞。其中，T細胞尤其容易受到衰老過程的影響。

T細胞產生於胸腺，可根據與其相結合的受體分為CD4+和CD8+兩種形態，這兩種細胞亞型比例在衰老過程中呈現一定的變化趨勢：CD8+細胞數量在衰老過程中呈增加趨勢。CD4+和CD8+T細胞表達產生的CD45RA和CD45RO是相互排斥的，第一個表型可以識別原始T細胞，而第二個表型可以激活T細胞。

研究顯示，原始淋巴細胞的減少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的結果，這一結果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因。此外，在衰老過程中，原始T細胞顯示多種變化特徵：端粒縮短、IL-2產生減少以及分化為效應細胞的能力減弱。

約30%的老年人中，隨着效應物“記憶”細胞的擴展和進行疫苗接種，T細胞CD8+、CD45ＲO+、CD25+克隆擴增，原始T細胞數量和功能的喪失得到補償，能夠產生IL-2，並具有保護性體液免疫能力。

T細胞的進一步改變涉及到對氧化應激的損害反應，這導致誘導細胞死亡的易感性和鈣流動力學增加。當前的研究指出，衰老過程中，miR181(microRNA前體)的減少，使得T細胞對抗原識別的能力減弱。

調節型T細胞(Regulatorycells，Tregs)是一種具有識別功能的轉錄因子，由於CD25andFOXP3高度表達而產生的子型。老年病人體內CD4+、FOXP3+、淋巴細胞的數量增加，這些細胞的累積在激活慢性感染防禦機制中具有重要作用。同時，改變T17/Treg的比值，會引起機體對炎症或自身免疫性疾病的炎症反應。

B淋巴細胞產生於骨髓，成熟於脾臟。B細胞負責抗體的分泌，在體液免疫中發揮重要的作用。衰老過程中，骨髓產生B細胞數量及受體多樣性明顯降低，產生抗體數目減少。這將降低機體對感染和疫苗接種的反應性，並增加自身反應性抗體的產生。

有研究顯示，在同樣抗原強度刺激下所動員的B細胞數僅及正常成年動物的1/10～1/50。例如，接種流感疫苗後60～74歲組的血清陽性保護率為41%～58%，75歲以上的陽性保護率下降到29%～46%。而年齡相關的B細胞系列細胞組成的變化是老年人疫苗接種和感染時抗體反應差的主要原因。

此外，老年人的記憶B細胞增多，可能與老年人的炎性衰老（inflammaging）和慢性炎症性疾患增多有關。同時，衰老伴隨着在免疫反應中傾向於Th2細胞的產生，分泌過多的Th2型細胞因子，可能增強B細胞介導的自身免疫性疾病。

衰老的免疫功能障礙可逆嗎？

儘管衰老會導致嚴重的免疫功能障礙，從而降低疫苗的反應性。但很長一段時間裏，研究人員都認為這是免疫系統不可逆的缺陷。

而不久前，由美國辛辛那提大學醫學院附屬辛辛那提兒童醫院帶領的研究團隊在《Science Advances》上發表題為“IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression”的研究論文推翻了這一結論。

研究發現，老年人的免疫系統沒有變弱，而是被一組免疫細胞的活性抑制。研究人員將其稱為產生白介素10的濾泡輔助T細胞（Tfh 10），這種抑制作用是可逆的。數據顯示，解除這種抑制可引發老年人對疫苗接種作出強烈反應，而這種抑制是由我們免疫系統內的一組關鍵細胞驅動的。研究人員稱它們為 “Tfh10”細胞，代表產生白細胞介素10（IL-10）的濾泡輔助T細胞。

正如前述，衰老此前被認為會導致不可逆免疫功能障礙，同時衰老還有持續的低度免疫激活（所謂的“發炎”）特徵，並伴隨着高水平的IL-6。然而新研究發現，除了IL-6增加外，老年個體的血清IL-10（一種有效的抗炎介質）也有所增加，而IL-10會限制機體對病原體的保護性反應。

在研究中，研究人員進行了數十種不同的試驗，試圖查明IL-10不良水平的由來，最終將過量的IL-10產生追溯到他們稱為Tfh 10的細胞類型。而後在小鼠模型中，證實了接種疫苗時對IL-10的簡單阻斷可以恢復抗體反應幾乎達到幼小動物的水平。

當然，該研究反映了先進的計算和實驗室工作的結合，其中許多已在涉及小鼠模型和人類細胞的實驗中得到證實，但仍需要進行更多的研究來證明Tfh 10細胞可以在人體內安全管理。

免疫衰老是生命存在的典型過程，許多免疫系統( 細胞) 不可避免地經歷這一過程。然而，衰老過程伴隨着複雜的、多因素作用的免疫系統功能的退化。

當前有關機體免疫衰老的研究主要是基於大量的動物試驗，其結論可以合理的推廣到人體中，但確切的實驗數據的獲得還有待於納入大量人羣的研究樣本體系，且需要考慮到老年人羣樣本分佈的差異性和複雜性。但是，正確地研究並掌握衰老過程中免疫系統的變化，將對研發具有抗衰老作用的藥物或者化合物大有裨益。