本文來源：時代財經 作者：李傲華
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2018年創辦深圳厚存納米藥業有限公司（下稱“厚存納米”）時，張龍貴沒有料想到，2年後mRNA行業會因為一場全球大流行病而發生鉅變。
厚存納米是國內較早專注於mRNA藥物遞送的初創企業，公司的遞送技術主要應用於預防型疫苗、治療型腫瘤疫苗、蛋白替代療法等方向。創始人張龍貴博士對時代財經回憶稱，在厚存納米創辦之初，幾乎沒有投資者看好這個賽道，突如其來的新冠肺炎疫情成為了mRNA行業命運的轉折點。
隨着兩款mRNA新冠疫苗的快速問世，2021年，各路資本和優秀人才蜂擁而至，使該領域的同質化競爭異常激烈。“隨着國內外許多采用LNP遞送技術的研發管線先後下架，一定程度上説明LNP劑量毒性並不適應於需大量給藥或長期給藥的適應症，這也意味着mRNA領域的遞送問題會是接下來整個行業競爭的焦點。”張龍貴對時代財經説。
今年10月中旬，德國生物技術公司BioNTech聯合創始人薩欣（Şahin）和圖雷利（Türeci）夫婦的一番言論，為火熱的mRNA賽道再添一把火。他們在接受BBC採訪時稱，BioTech在mRNA技術上已經取得重大突破，mRNA癌症疫苗可能會在2030年前上市。
儘管多位受訪人士均對時代財經表示，mRNA癌症疫苗要成功問世並非易事，但其或許是mRNA行業競爭的下一片熱土，相關企業早已提前佈局。
截至2022年3月31日，全球共有56個mRNA藥物進入臨牀研究階段，主要集中於疫苗領域。智慧芽全球新藥情報庫Pharmsnap數據平台顯示，在mRNA癌症疫苗領域，BioNTech和美國知名生物製藥公司Moderna（莫德納）依然是走在最前沿的兩家企業，結直腸癌、黑色素瘤等在研適應症已經進入臨牀2期研究階段。
“短期內腫瘤疫苗大概率成為mRNA領域的主要研究方向，一定程度上還是由於LNP的劑量毒性問題，但mRNA的未來一定不會侷限於腫瘤領域。”張龍貴對時代財經説。
mRNA或是癌症新剋星
mRNA，全稱為信使核糖核酸，系通過“翻譯”指導蛋白質的生產，又被稱為“萬能鑰匙”。民生證券研報指出，mRNA藥物基本原理是將已修飾的mRNA模板注射到細胞質內，在胞內產生對應蛋白產物，分泌至胞外後可以刺激人體的免疫系統，從而產生免疫反應。該免疫反應主要通過在mRAN的編碼序列中引入分泌信號實現，常規的蛋白無法引起類似反應。
從理論上説，mRNA可以表達任何蛋白質，這意味着，其具備治療所有基於蛋白質的疾病的可能性，其中也包括癌症。近年來，蛋白質圖譜已經成為癌症研究的熱門方向之一。
根據中泰證券研報，目前mRNA可應用於傳染病預防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可分為三大類，分別為預防型疫苗、治療型疫苗、治療型藥物。而目前，mRNA癌症疫苗的研究方向仍是以治療型疫苗為主。
張龍貴向時代財經指出，目前通常所説的腫瘤疫苗，實際上是治療型腫瘤疫苗，與通過免疫提前預防能引起腫瘤疾病的病毒的預防型疫苗不一樣，是給腫瘤患者使用的。比如BioNTech公司正在開發的BNT113是一種編碼兩種癌蛋白E6和E7的mRNA癌症疫苗，這兩種癌蛋白常在HPV16+實體癌中發現，旨在引發HPV16+頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者強烈而精確的免疫反應。
腫瘤疫苗通常會與其他療法協同治療癌症，而預防型疫苗是給正常健康人羣接種的，比如默沙東近期宣佈已獲得中國國家藥品監督管理局批准，將適用年齡擴大至9歲至45歲的九價人乳頭瘤病毒疫苗（俗稱“九價HPV疫苗”）。它是一款預防型疫苗，其針對的抗原是引發癌症的相關病毒抗原，而並非直接針對癌細胞表達的抗原。
“我們上面提到過具有較高通用性的、針對腫瘤相關抗原的疫苗，它或許具有一定的‘預防性’疫苗潛力，但實際情況是，腫瘤患者在確診前並不能明確知道是否會患上具有某種確定抗原的癌症；即便是同一類型的腫瘤，不同患者之間的腫瘤抗原差異性也較大。”張龍貴説，“正是由於這些原因和現實困難，一款通用於多種腫瘤、不同患者的預防型疫苗在現階段的研究報道較少。
專注於mRNA藥物研發的臨牀期創新型生物醫藥公司艾博生物方面也向時代財經分析指出，腫瘤疫苗往往是通過靶向一些突變型腫瘤抗原，進而引起抗原特異性免疫反應達到治療的目的，但由於腫瘤的發生十分複雜，且存在巨大差異性，因此現階段很難研發一種能夠覆蓋龐大數量腫瘤抗原的預防型腫瘤疫苗。目前主要通過鑑別已經形成的腫瘤中含有的腫瘤抗原，針對性地製備mRNA腫瘤疫苗，用於治療。
根據抗原的選擇，現階段臨牀上用於腫瘤治療的mRNA製劑主要有兩類，一是mRNA腫瘤疫苗；二是利用mRNA編碼腫瘤免疫治療相關蛋白（例如抗體）。厚存納米藥學部負責人李楚欣博士告訴時代財經，其中，mRNA腫瘤疫苗又可以分為兩類，一種是針對表達相對廣泛的腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAAs），具有較高通用性和普適性的mRNA疫苗，另一種是通過對患者的腫瘤組織活檢取樣、測序分析，針對不同病人個體腫瘤新抗原（neo-antigens）設計的個性化mRNA疫苗。
“這兩種mRNA疫苗的基本原理是，利用mRNA編碼目標腫瘤抗原，實現在病人體內合成相應抗原，刺激病人身體的免疫細胞對目標腫瘤抗原產生免疫反應，進而攻擊、消除腫瘤細胞。”李楚欣解釋稱。
重心重回腫瘤賽道
張龍貴指出，基於已明確抗原的腫瘤患者，治療型疫苗可以激發起機體的腫瘤特異性免疫力，有望抑制腫瘤生長、延長生存期，在腫瘤治療領域有着同樣重要的意義。
實際上，科學家們早已意識到mRNA技術在治療癌症方面的潛力。在新冠肺炎疫情出現之前，癌症一直是mRNA最熱門的研究方向。據未來智庫統計，在2020年之前，大部分關於mRNA疫苗臨牀試驗所針對的適應症都是癌症，但從2020年開始，關於傳染病的mRNA疫苗臨牀試驗數量激增。
民生證券統計指出，免疫療法中的預防性疫苗和腫瘤免疫是目前的研究熱點。截至2022年4月，國際mRNA三巨頭Moderna、BioNTech和CureVac已上市和在研管線共計43條，其中免疫療法中的預防性疫苗和腫瘤免疫治療分別為19條和14條。
隨着新冠疫苗市場需求的變化，mRNA企業也選擇將更多的精力投入到癌症等其他領域的探索上。
張龍貴認為，mRNA領域的研發重心會逐漸從新冠疫苗轉移到其他領域上來。“國外對新冠疫苗的研發基本上已經飽和，我猜測這也是為什麼BioNTech創始人在這個時間接受BBC採訪並且談論mRNA癌症疫苗的原因。大家會逐漸迴歸到正常的藥物研發節奏，腫瘤疫苗就是其中一個重點領域。”
2022年10月13日，Moderna宣佈與知名製藥企業默沙東合作，雙方聯合開發並銷售基於mRNA技術的個性化精準治療癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940，並將其與默沙東的明星藥物PD-1抑制劑Keytruda聯用，用於治療高危黑色素瘤患者。目前，該疫苗的研究已經進入臨牀試驗2期，Moderna和默沙東預計會在今年第四季度公佈該項目的臨牀數據。
在國內，mRNA企業基本上也都在腫瘤治療領域有所佈局。
2022年6月24日，嘉和生物（06998.HK）公告稱，已經與艾博生物訂立合作開發協議，嘉和生物的生物抗體開發平台將與艾博生物的mRNA技術平台結合，共同研發用於腫瘤治療的mRNA藥物。
艾博生物方面對時代財經表示，上述的腫瘤mRNA藥物尚處於臨牀前概念驗證階段，目前艾博生物與多家國內生物技術公司正進行藥物開發合作，在腫瘤領域佈局主要包括腫瘤疫苗藥物、體內蛋白替代藥物、細胞治療藥物等。“未來在腫瘤領域，我們會繼續和各類生物製藥企業展開不同形式的合作形式，包括合作研發、授權引進、聯合治療，共同推進以mRNA技術開發腫瘤藥物產品的進程。”
另外，由斯微生物研發的編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗已經在澳大利亞獲得正式倫理批件，進入海外註冊臨牀1期階段。
癌症疫苗仍有“攔路虎”
雖然以疫苗產品而聞名，但mRNA技術的未來遠不止於此。
mRNA技術的核心原理是4種鹼基AUCG不同的排列序列，通過不同的鹼基排列就能決定蛋白質中分子的氨基酸排列，從而表達出不同的蛋白質，支持不同的人體技能的運轉，對抗不同的疾病。
“這個原理與電腦編程類似，mRNA領域有一句話形容這項技術是‘hacking the software of life’，只要掌握了這個開發技術，就可以開發任何程序，開發任何mRNA藥物或疫苗。”艾博生物方面稱。
正是基於這樣的特點，mRNA才被視為是生物行業顛覆性的技術，吸引了科學家為之投入精力研發，也吸引了眾多資本孜孜不倦地描繪它未來可能會創造的神話。
藥融圈統計指出，2021年全年，我國核酸藥物領域融資事件達到29起，較2020年增加17起，投融資金額達到129.12億元，較2020年增加82.56億元，2021-2022年初，我國已經有22家核酸藥物企業完成融資。其中，艾博生物在2021年完成了3輪融資，合計融資金額接近80億元。
在資本的加持下，近兩年來，mRNA疫苗的開發速度大幅提升。西南證券研報指出，mRNA疫苗平均研發週期為0.8年~1.5年，整體的商業化進程較傳統路徑快10倍，預計2025年市場規模可達326億美元。
儘管如此，mRNA癌症疫苗要成功問世，並非易事。
艾博生物方面對時代財經分析稱，癌症疫苗研發的難點主要集中在兩個方面，分別是腫瘤的多樣性和藥物技術有待完善。腫瘤的異質性是其難治的一大原因，因為腫瘤並不是完全由同一種細胞組成，單一藥物想要清除所有腫瘤細胞非常困難。其次，不同於傳染病疫苗，癌症疫苗要面對的是人體自身的細胞，不同個體的免疫系統存在差別，要篩選一個對大部分腫瘤病人都有效的腫瘤疫苗非常困難，這也是以往的腫瘤疫苗無法成功的重要原因。
“人體的免疫系統是一個非常複雜的體系，腫瘤免疫的歷史還相對較短，學術界、產業界對腫瘤免疫的機制免疫還沒有完全瞭解，包括免疫系統的調節機制、如何評價腫瘤疫苗的有效性、如何預判腫瘤疫苗的安全性等，目前還沒有成熟的解決方案，這也為藥物的開發帶來了很大的困難及不確定性。”艾博生物方面表示。