智東西（公眾號：zhidxcom）
編 | 子佩
智東西9月27日消息，抗病毒藥物具有時間長、病毒變異快等特點，世界範圍內多家藥物研發公司正引用機器學習、深度學習等AI技術來篩選、檢測現有藥物或全新的類藥物分子，用以研發可以阻斷病毒並能批量生產的抗病毒藥物。
其中，位於巴黎的Iktos和位於美國的SRI Biosciences研發併合成了第一輪針對新冠肺炎的抗病毒藥物試驗品，並已進入測試階段。
一、AI工具進軍制藥行業，意縮短研發週期至六個月在去年的一次會議上，亞恩·加斯頓·馬修（YannGaston-Mathé）和內森·柯林斯（Nathan Collins）一見如故。馬修是位於巴黎的AI公司Iktos首席執行官兼聯合創始人，Iktos的主要業務是通過深度學習模型設計虛擬的新型分子，柯林斯則是硅谷非營利組織SRI International子公司SRI Biosciences的首席戰略官，領導的自動合成化學平台為製造分子提供方法。
“SRI Biosciences恰好能將我們設計出的新藥製造出來，這樣兩家公司的業務正好互補了。”提起後面的合作，馬特回憶説。
所以在2019年末，他們共同發起了一個項目，計劃設計一款阻斷流感蛋白質的抗病毒藥物。隨後新冠肺炎爆發，加斯頓·馬特和柯林斯瞭解到病毒的罪魁禍首SARS-CoV-2所依賴的蛋白質與他們所想要阻斷的流感蛋白質相似度達到了97％，因此，雙方加快了研發進度。
治療新冠肺炎的第一批抗病毒藥物可能來自對現有藥物的篩選。例如，Remdesivir最初用於治療埃博拉病毒，現已被證明可以加快新冠肺炎患者的康復速度。但針對某病毒製造的藥物在用於治療另一病毒時，通常效力有限且可能產生副作用。如果研究人員生產出針對SARS-CoV-2的抗病毒藥物，那麼該藥物可能比Remdesivir更安全有效。
除此之外還有一個致命問題：傳統的藥物研發速度太慢，無法應對突發疫情。從頭開始設計藥物通常需要三到五年的時間，而這還未算上之後臨牀試驗的時間。 “我們的目標是將AI和自動化相結合，將時間縮短到六個月或更短，” 柯林斯説， “讓藥物研發快一點，再快一點。”
小型生物技術公司和大型製藥公司都認同這種觀點，其中許多公司現在正在不斷髮展以超級計算能力為後盾的自動化技術，以前所未有的速度和範圍對新冠疫情以及下一次大型傳染病進行預測、設計和測試新的抗病毒藥物。
“整個行業都在使用這些工具，”國際抗病毒研究協會會長，漢堡一家藥物研發公司Evotec的執行副總裁Kara Carter説。 “我們不僅需要新抗病毒藥物來治療人羣中可能存在的SARS-CoV-2感染，還需要它們來治療未來會到達的病原體。”
二、抗病毒藥物的研發困境，面臨三大難點抗病毒藥物與疫苗有着根本的不同，疫苗可以幫助免疫系統防禦病毒入侵，產生的抗體可以增強人體的免疫反應。而相比之下，抗病毒藥物是一種化合物，通過與特定蛋白質結合、阻止其功能，從而使病毒無法自我複製，阻斷其傳播。
SARS-CoV-2病毒預計有25到29種蛋白質，但並非所有蛋白質都是合適的藥物靶標。正在研究階段的藥物靶標有：外部刺突蛋白，該蛋白可以直接與人細胞的受體結合，兩種稱為蛋白酶剪刀狀酶，可將長條病毒蛋白切成細胞內的功能片段，以及聚合酶複合物等。
但是僅僅是選出附着於靶蛋白的藥物也是不夠的，化學家們還需要考慮該藥物與靶標結合的緊密程度，是否也與其他物質結合，在體內代謝的速度等。候選藥物大概需要達到10到20個這樣的條件。
“但這些條件常常看起來相互之間是不相關的或矛盾的。”馬特説。
製造抗病毒藥物很難，主要有以下三個原因。
首先，病毒是病原體世界中的“斯巴達人”：它們高效、野蠻，是逃避人類免疫系統的專家。病毒直徑約20到250納米，僅有幾個簡單的組成部分，靠劫持宿主細胞進行繁殖，並經常在離開時破壞這些細胞。他們有無數技巧來掩飾自己的存在，包括防止感染的細胞發出分子遇險信號等。加拿大皇后大學（Queen’s University）病毒學家Colpitts説：“因為病毒真的很小，組成部分也不多，所可以被用作藥物靶標的蛋白質其實並沒有多少。”
其次，病毒可以快速複製，通常數小時或數天即可翻倍。這種遺傳物質的不斷複製使病毒能夠迅速進化，產生能夠避開藥物作用的突變。所以當只使用單一一種藥物治療時，艾滋病病毒很快就會產生抗藥性。這就是為什麼治療HIV感染需要使用抗病毒藥混合物。
最後，與在人類細胞外部獨立存在的細菌不同，病毒會入侵人類細胞進行繁殖，因此，任何用於消除病毒的藥物都需要殺死宿主細胞。如果藥物無法區分病毒和細胞，則將會引起嚴重的副作用。 從事抗病毒藥物研發已有三十多年的Carter説“這兩者確實很難區分。”
除了病毒本身特點帶來的研發困難，資金問題也是阻礙防病毒藥物研發很重要的一部分，因為研發抗病毒藥很少能盈利。倫敦經濟學院的健康政策研究人員估計，開發一種新藥的平均成本為10億美元，而癌症和其他特殊藥物的平均成本高達28億美元。Carter表示，由於抗病毒藥通常僅在疾病流行期間服用，因此公司很少能收回開發藥物所花費的資金，更不用説獲得利潤了。
三、多家制藥公司聯合開發新藥，藥物研發技術亟待突破位於德國海德堡的獨立研究機構BioMed X的董事總經理Christian Tidona説：“如果想要改變現狀，逐步改進方法是沒有用的， 藥物研發需要突破性的新技術。”
Iktos的AI平台是由藥物化學家和人工智能專家創建的。為了應對SARS-CoV-2，該公司使用了生成模型（ generative models，即生成新數據的深度學習算法）來“想象”分子結構。
Iktos首席執行官兼聯合創始人馬修説，根據新藥物所需達到的條件，Iktos的AI平台可以提出並檢測約100萬種化合物。這是一個反覆的過程：每個階段，系統都會生成100種虛擬化合物，並使用預測模型對它們進行測試，以瞭解它們距離目標條件的接近程度。然後將測試結果用於設計下一批化合物。
他説：“就像我們有一位非常快的化學家一樣，他正在設計化合物，測試化合物，根據得到的數據再設計另一批化合物。”
儘管這台計算機不如人類化學家聰明，但它的速度要快得多，它可以探索科學家所稱的“化學空間”（chemical space），即所有可能的有機化合物。未開發的化學空間是巨大的：生物化學家估計，至少存在1063種可能的類藥物分子，但其中有99.9％從未合成過。
儘管需要大量的測試和計算，設計化合物並不是新藥研發最困難的部分。設計好藥物模型後，必須對其進行合成，而且合成新化學物質的過程在200年中並沒有發生太大的改變，依舊依靠人工操作。合成過程可能需要幾天的時間，接下來可能需要數月至數年的時間對其進行優化以便於量化生產。
這就是馬修渴望將Iktos的AI生成的分子結構發送給SRI Biosciences的Collins團隊的原因。在獲得國防部高級研究計劃局（Defense Advanced Research Projects Agency）的1380萬美元資助後，SRI Biosciences在過去四年中已能實現合成過程自動化。柯林斯説，該公司的名為“SynFini”的三種自動化套件可以在數小時或數天內生產出新的化合物。
在化合物合成過程中，機器學習軟件會先提出製造所需分子的可能途徑，接下來，使用少量的混合化學成分將化合物打印出來以觀察它們如何反應來測試機器學習所提出的路徑。如果生產出正確的化合物，則平台將對其繼續進行測試。最終，一台台式化工廠就合成了目標化合物。
在Iktos和SRI Biosciences宣佈合作後不到四個月，他們已經設計併合成了第一輪SARS-CoV-2的抗病毒藥物試驗品。現在，他們正在測試這些試驗品在實際環境中的表現如何。
他們並不是唯一將人工智能和自動化應用於藥物研發的合作項目。 3月下旬，總部位於香港的Insilico Medicine首席執行官Alex Zhavoronkov在YouTube上偶然看到一個視頻，該視頻展示了在虛擬現實的場景中，三名研究人員將彩色棒狀片段放在球形藍色蛋白質的側面。這三名研究人員正在使用VR探索化合物如何與SARS-CoV-2酶結合。 Zhavoronkov聯繫了發佈視頻的初創公司，即位於聖地亞哥的Nanome，並邀請其通過虛擬現實中檢查Insilico AI生成的分子。
Insilico運行一個AI平台，該平台使用生物數據訓練深度學習算法來識別具有類藥物特徵，可能會與蛋白質靶標結合的分子。 該平台在1月下旬為期四天的訓練中產生了100個分子，似乎都可以與SARS-CoV-2蛋白酶結合，所以近期會合成其中一些分子以用於實驗室測試。
Nanome的VR軟件允許研究人員導入一個分子結構，然後以單個原子為單位對其進行查看和操作。 Nanome首席執行官史蒂夫·麥克洛斯基（Steve McCloskey）表示，就像人類象棋棋手通過電腦程序模擬下棋步驟一樣，化學家可以通過VR來找到讓分子更像藥物的合成方式。他説：“人機接口越緊密，雙向傳遞的信息越多。”
Zhavoronkov將有關Insilico幾種化合物的數據發送給Nanome，後者在VR中重新創建它們。 Nanome的化學家展示出如何通過調整改善化合物的合成方式。 Zhavoronkov説：“這是一次非常愉快的合作。”
同時，三月，日本武田製藥公司邀請開發化學模擬軟件的紐約公司Schrödinger加入抗病毒藥物聯盟，後者的AI專注於蛋白質、小分子以及彼此之間如何相互作用。
Schrödinger的首席生物醫學科學家和研究開發負責人Karen Akinsanya説，該軟件每週會篩選數十億個分子以測試化合物的性質，並同時針對所需的性質進行優化。她説：“我們迫切地需要有效的，同時也可以被人體很好地吸收的分子。”她補充説，藥物開發人員正在尋求可以廣泛使用且易於給藥的化合物，例如口服藥物而不是靜脈注射藥物。
Schrödinger評估了四個蛋白質類化合物，並對其中兩個通過虛擬模擬進行篩選，而這個過程需要大量算力。 6月，Google Cloud捐贈了相當於1600萬小時的NvidiaGPU時間用於該公司的計算，接下來，抗病毒藥物聯盟的製藥公司將合成和測試以確定的最有可能生產為抗病毒藥物的化合物。
包括Amazon Web Services、IBM和Intel在內的其他公司以及美國的一些國家實驗室也在向Covid-19高性能計算聯盟捐贈時間和資源。Covid-19高性能計算聯盟正在支持87個項目，這些項目現在可以訪問680萬個CPU內核，50,000個GPU和600 petaflops的計算資源。
結語：藥物研發需要多方助力儘管先進技術可以加快早期的藥物發現，但是任何新藥物的生產都必須先進行動物實現，大批量生產後再進行臨牀試驗，接下來是一系列抗病毒藥物的試驗，這些試驗平均需要7年左右的時間。
5月，德國的BioMed X研究所啓動了一個為期五年的項目，以建立快速的抗病毒反應平台，這將加速從製造到臨牀試驗整個過程中的藥物研發。這個耗資約4000萬歐元（4700萬美元）由製藥公司投資的項目也將支持為年輕科學家的研究提供資金和所需設備。
“我們將致力於在不到六個月的時間內，完成從鑑定新病毒到研發一萬支新藥投入測試。”負責該項目的BioMed X的Tidona説。
而SRI Biosciences的首席戰略官柯林斯也提出：“我們必須走出舒適區，開始重新思考如何對這些威脅做出更快的反應。”
儘管疫苗研發所需的時間可能比特製的抗病毒藥短得多，但專家們希望COVID-19高性能計算聯盟能夠繼續支持開發具有直接作用的抗病毒藥物。創建更多研發抗病毒藥物的工具，不僅能幫我們應對這次的新冠以情，還能為下一次大型流行病做好準備。
來源：IEEE SPECTRUM