2021年美網公開賽開始男單半決賽爭奪，2號種子梅德維德夫迎戰12號種子，加拿大“00後”小將阿利亞西姆，年輕的阿利亞西姆在第二盤比賽出現機會沒有把握住機會之後出現崩盤，最終奪冠熱門梅德維德夫直落三盤以3：0橫掃阿利亞西姆，時隔兩年再次打進美網男單決賽，他將向個人首個大滿貫單打冠軍發起衝擊。男單另外一場比賽在頭號種子德約科維奇和四號種子小茲維列夫之間進行，德約科維奇在先輸一盤後連贏兩盤，小茲維列夫在第四盤成功拿下把比賽拖入決勝盤較量，結果德約科維奇在決勝盤比賽中火力全開取得5：0領先，最終他以6：2勝出，總比分3：2戰勝小茲維列夫，昂首挺進美網男單決賽，距離年度第四個大滿貫冠軍僅差一場勝利。
2號種子梅德維德夫半決賽迎戰12號種子阿利亞西姆，梅德維德夫近期狀態爆棚，前面五場比賽僅丟一盤，他被認為是最有資格挑戰德約科維奇的球員，阿利亞西姆上一輪僅打了一盤就輕鬆晉級，體能上佔有一定優勢。第一盤比賽雙方開局打得非常激烈，前六局比賽都各自保發戰成3：3平，第七局比賽梅德維德夫率先發難，他成功破掉對手發球局後順利保發以5：3領先，雙方各自保發之後梅德維德夫以6：4先勝一盤先聲奪人。第二盤比賽阿利亞西姆狀態回勇，他破掉梅德維德夫兩個發球局後以5：2領先，大比分領先的阿利亞西姆思想上出現波動，梅德維德夫連贏五局以7：5逆轉再贏一盤。第三盤比賽梅德維德夫沒有再給對手機會，他連續成功破發之後以6：2再贏一盤，大比分3：0橫掃12號種子，時隔兩年再次打進美網男單決賽。
梅德維德夫的決賽對手是德約科維奇，頭號種子半決賽對手是東京奧運會冠軍、賽會四號種子小茲維列夫，小茲維列夫狀態非常出色，本場比賽之前他已經取得了16連勝，雙方最近一次交手是在東京奧運會男單半決賽中，小茲維列夫擊敗德約科維奇，讓對手年度“金滿貫”的夢想徹底破滅。第一盤比賽雙方開局打得非常激烈比分交替上升，前八局比賽雙方戰成4：4平，關鍵的第九局，小茲維列夫成功破掉頭號種子發球局後再保發，最終小茲維列夫以6：4先勝一盤先聲奪人。第二盤比賽德約科維奇狀態有所回升，他兩度破掉小茲維列夫的發球局後以6：2扳回一盤，雙方大比分戰成1：1平。
第三盤、第四盤比賽雙方都抓住了難得的破發機會並兑現了勝利，雙方以6：4的相同比分各贏一盤，前四盤比賽雙方戰成2：2平，比賽進入決勝盤較量，德約科維奇順利拿下發球局後迅速破掉小茲維列夫的發球局以2：0領先，重壓之下的小茲維列夫在自己第二個發球局又被德約科維奇成功破發，頭號種子連下四局以4：0領先，雙方各自保發之後德約科維奇以5：1進入發球勝賽局，小茲維列夫在德約科維奇的發球勝賽局中一度取得五個破發機會，最終他成功兑現把比分追至2：5，本以為比賽還要繼續“糾纏”下去，小茲維列夫在自己的發球局30：15領先時連丟三分唄德約科維奇成功破發，頭號種子以6：2拿下決勝盤，總比分3：2艱難小茲維列夫，為東京奧運會半決賽輸球成功“復仇”，打進決賽之後，德約科維奇距離年度“全滿貫”僅有一步之遙。
美網男單決賽將在德約科維奇與梅德維德夫之間進行，無論誰獲勝都將創造歷史，如果德約科維奇勝出，那麼他將是近52年來第一個拿到年度“全滿貫”的男子網球選手，而且德約科維奇的大滿貫總數將來到21個，超過費德勒和納達爾，獨享歷史第一。如果是2號種子梅德維德夫稱雄，那麼他將成為歷史上第一位獲得大滿貫男單冠軍的“95後”選手，究竟誰能創造歷史，讓我們拭目以待！