君實生物即將登陸科創板 A+H創新藥小巨人受矚目
君實生物是一家全球化運營的創新驅動型生物製藥公司，旨在通過源頭創新開發首創(First-in-Class)或同類最優(Best-in-Class)的藥物，推動其臨牀研發和商業化，創新領域包括大分子藥物、小分子藥物、抗體偶聯藥物(ADC)等多種類型，覆蓋腫瘤免疫治療，以及代謝疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病和抗感染藥物等領域。
公司成立於2012年12月，2015年8月至2020年5月在新三板掛牌，2018年12月在港交所成功上市，目前總市值超過400億港元。公司此次在科創板IPO註冊(股票代碼： 688180.SH)，採用第五套上市標準：即預計市值不低於人民幣40億元，主要業務或產品市場空間大，目前已經取得階段性成果；且醫藥行業至少有一項核心產品開展II期臨牀試驗。
在君實生物多樣化的藥品管線中，1項產品(特瑞普利單抗，商品名：拓益)已經上市，同時開展適應症拓展的臨牀試驗，9項產品已經獲得中國/美國臨牀試驗批准，11項產品處於臨牀前研究階段，其中3項入選“國家重大新藥創制專項”重大科研項目。
從上海總部出發，君實生物先後在美國馬里蘭和舊金山、中國蘇州設立研發中心，在蘇州吳江和上海臨港建立了兩個生產基地，其中吳江生產基地目前擁有3,000升發酵能力，上海臨港生產基地按照cGMP標準進行建設，一期已於2019年底投入試生產，產能30,000升。
公司核心管理團隊具有生物科技領域豐富的工作經驗，包括曾任職於全球知名研究機構、國際製藥公司及FDA等監管機構，專業能力涵蓋創新藥物發現、臨牀前研究、臨牀試驗、監管審批、藥物警戒、生產及商業化等各個環節。在本次科創板IPO中，公司高級管理團隊及核心員工將設立資管計劃參與公司創業板IPO戰略配售，獲配的股票數量不超過IPO的10%，認購規模上限約為2.59億元，足以顯示對公司發展的長期信心。
全球化研發生產體系：讓創新成為“有源之水”
強大的研發能力、快速擴張的強大在研藥品管線，都是推動公司持續發展的核心競爭力。自2012年成立至今，君實生物圍繞創新驅動，已開發共計21項在研藥品，其中13項為自主研發的原創新藥，8項與合作伙伴共同開發；包括14項腫瘤免疫療法在研藥品，2項代謝類在研藥品，3項針對炎症或自身免疫性疾病的在研藥品，1項治療神經系統疾病的在研藥品及1項抗病毒藥品。公司計劃每年開發2至3個在研藥品，始終保持創新企業的活力與生命力。
截至2019年末，君實生物共有技術研發人員415人，員工佔比29.2%。2017年至2019年，公司的研發費用投入分別為2.75億元、5.38億元及9.46元，年複合增長率達到85.38%。截至2019年12月，公司擁有45項境內外專利，覆蓋新藥蛋白結構、製備工藝、用途、製劑配方等，為公司提供充分的和長生命週期的專利保護。
君實生物在短期內實現研發碩果，關鍵在於公司搭建的全球一體化研發和生產平台，具備卓越的藥物發現和開發能力，以及全產業鏈的藥物研發和生產能力。高效、成熟的平台技術閉環也讓君實生物的創新猶如“有源之水”，源源不斷。
從上海總部出發，君實生物在全球設立三個研發中心：舊金山實驗室進行初步高通量抗體篩選和進一步人源化、選擇和優化；馬里蘭實驗室使用進行新靶點的篩選和抗體候選物的選擇評估，並負責公司產品在美國的臨牀試驗；蘇州研發中心則主要進行藥物的功能學驗證和工藝開發。美國實驗室密切關注生物技術創新藥物研發的最新趨勢，中國實驗室在研發過程中進行後續支持工作，從而支持較高效率和較低成本的研發。同時為了更有效地控制成本，實現更好的藥物可及，君實生物又在蘇州吳江和上海臨港建立了兩個單克隆抗體生產基地，共計產能33,000升，負責進行穩轉細胞株的建立、工藝優化、GMP標準生產、建立和維護全球的質量系統，生產用於臨牀試驗的藥物和商業製藥。
具體而言，君實生物涵蓋蛋白藥物從早期研發階段到產業化階段的整個過程的完整技術體系包括7個主要的技術平台。抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平台、人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平台協助公司識別新的靶點並找出最優候選藥物；依託抗體人源化及構建平台，公司可以進行候選藥物評估工程；依託高產穩定表達細胞株構建篩選平台、CHO細胞發酵工藝開發平台、抗體純化工藝及製劑工藝開發與配方優化平台，公司能夠建立高表達穩定細胞株並進行管線開發；抗體質量研究、控制及保證平台則包括GMP質量控制管理、細胞培養、生物製藥分離和純化、生物藥冷凍乾燥和包裝的PAT系統，以確保產品的生產和質量符合GMP標準。
在藥物研發管線佈局上，君實生物一方面針對一類藥物採取“同類最優”策略，例如對PD-1、PD-L1、TNF-α、PCSK9等靶點進行跟蹤研發，在提升藥品競爭力的同時積極進行國內適應症的拓展研發；另一方面，公司也在逐步推進“首創”原創新藥研發，例如JS004是公司自主研發、全球首個獲得臨牀試驗批准的抗腫瘤BTLA抑制劑。
除了深耕自主研發管線，公司還注重產品的聯合研發與合作引進，以增強公司創新產品組合，合作模式包括權益購買、品種引進、合作開發、權益授予等多種方式。例如，針對腫瘤免疫治療中藥物聯用趨勢，聯合國內外藥企就聯合化療、聯合小分子靶向藥、聯合免疫治療等開展研究，可以快速拓展適應症，並降低研發風險和資金成本，針對新型疾病上，則可以快速完成新藥研發。
值得注意的是，在這場波及全球的疫情中，君實生物率先啓動抗新冠病毒(SARS-CoV-2)中和抗體項目(代號：JS016)，與中科院微生物研究所攜手抗疫、合作開發。在雙方團隊夜以繼日、爭分奪秒的努力下，僅用了4個月就完成了候選物JS016申報臨牀所需的臨牀前研究、用於GLP毒理研究的抗體工藝開發和生產，以及臨牀批次的抗體GMP生產。JS016的臨牀前結果獲國際頂尖雜誌《自然》發佈，顯示其可特異性結合新冠病毒表面刺突蛋白受體結構域，能有效阻斷病毒與宿主細胞表面受體ACE2的結合，並在恆河猴動物實驗中表現出治療和預防效果。6月7日，JS016作為中國首個抗新冠病毒中和抗體進入臨牀試驗。
此外5月4日，君實生物還與美國禮來製藥簽署研發合作和許可協議，雙方將合作研發及商業化新冠病毒中和抗體。禮來製藥被授予在大中華地區外對JS016開展研發活動、生產和銷售的獨佔許可。根據協議，禮來支付1000萬美元首付款 每個抗體最高2.45億美元里程碑金額，外加銷售額兩位數百分比銷售提成。此外，禮來也承諾將以7500萬美元認購君實生物新發行的H股股份(潛在認購)。預計JS016將於近期在美國進入臨牀試驗。
核心PD-1產品：“小適應症 大適應症”齊頭並進
君實生物的核心產品特瑞普利單抗，為公司自主研發的重組人源化抗PD-1注射用單克隆抗體，於2018年12月獲得國家藥監局批准上市，系國內首個獲批的自主研發的抗PD-1單抗，適應症為既往標準治療失敗的局部進展或轉移性黑色素瘤的治療。其2019年全年銷售額為7.74億元，銷售毛利率為88.41%。2020年5月，特瑞普利單抗治療既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移鼻咽癌適應症和治療既往接受過系統治療的局部進展或轉移性尿路上皮癌適應症，已向國家藥監局提交NDA申請並獲受理。
特瑞普利單抗屬於腫瘤免疫藥物。腫瘤免疫療法，指通過激發和增強機體的抗腫瘤免疫應答來抑制腫瘤細胞生長，成為繼手術、化療、放療和靶向治療後，腫瘤治療領域的一次革新。PD-1是腫瘤免疫治療的熱門靶點之一。作為活化B和T淋巴細胞以及骨髓細胞上表達的抑制劑受體，PD-1與腫瘤細胞上表達的PD-L1/PD-L2配體相結合，將導致T細胞的免疫功能被抑制，無法發現腫瘤，並向免疫系統發出攻擊腫瘤的信號，造成腫瘤細胞逃避免疫系統摧毀。抗PD-1單抗的作用機制為抗體與T細胞表面的PD-1結合，阻斷PD-1與配體的結合，消除PD-1信號通路的免疫機制，恢復T細胞發現和攻擊腫瘤細胞的免疫功能。
因此，抗PD-1單抗已經被視為腫瘤免疫治療的基石類藥物，其不僅在單藥使用上具有較好療效，還能夠與其他藥品、治療手段聯合使用，擁有廣闊的商業前景。目前，在美國已獲批的抗PD-1單抗可覆蓋包括胃癌、肝癌、肺癌等16種癌症類型；國內已經上市的6款抗PD-1單抗覆蓋7種癌症類型。國內的PD-1市場仍處於發展初期，具有較強的增長潛力。弗若斯特沙利文預計，國內2023年PD-1市場或達到664億元人民幣，從2018年到2023年的複合增長率為133.5%。
君實生物通過多個自主創新研發步驟，使得特瑞普利成為具有獨特治療優勢的創新藥物，具有親和力高、內吞效果佳，穩定性好的優勢，在眾多臨牀試驗中顯示出良好的安全性和有效性。公司圍繞特瑞普利單抗項目在中國、美國、印尼、俄羅斯、南非已經取得5項發明專利。
圍繞特瑞普利單抗，君實生物採取快速上市，輔以“小適應症 大適應症”並快速擴大市場份額的競爭策略。快速上市是指特瑞普利單抗在臨牀急需有突出臨牀優勢的適應症上，通過優先評審納入“綠色通道”進而實現快速上市的目標。“小適應症 大適應症”的市場拓展策略是指，特瑞普利單抗率先拓展黑色素瘤、鼻咽癌和乳腺癌三個病患羣體相對較小的適應症，同時積極進行病患羣體較大的適應症臨牀試驗，帶動大適應症的市場拓展。資料顯示，在各類發病率癌種中，肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌居於前五位，佔2018年中國癌症整體發病率的50%以上。受到不良生活及衞生習慣的影響，肺癌、結直腸癌、食道癌的年複合增長率均高於其他癌症。
目前，特瑞普利單抗已獲批既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤適應症。儘管該適應症患病羣體較小，但黑色素瘤惡性程度極高、治療手段有限，特瑞普利單抗的誕生為這些患者提供了質高價優的新希望。此外，特瑞普利單抗已經獲得NDA受理的2項新適應症，也有望迅速提升銷售規模。資料顯示，尿路上皮癌主要包括膀胱癌、腎盂癌和輸尿管癌，國內發病率約為6.77/10萬人，每年新發病人數約9.3萬人。鼻咽癌是我國常見的頭頸腫瘤之一，據世衞組織統計，全球近半數的鼻咽癌發生在中國。鼻咽癌的國內發病率約為3.36/10萬人，2018年新發病患者約為6.1萬人。
同時，君實生物也在積極推進特瑞普利單抗適應症拓展，至今年3月，正在或即將開展的臨牀試驗超過30項，包括14項關鍵註冊臨牀，針對多項拓展適應症，如，非小細胞肺癌(EGFR陰性)一線治療、非小細胞肺癌(EGFR陽性，TKI治療失敗)一線治療、食管癌一線治療、鼻咽癌一線治療等。從臨牀進度看，以CDE可查詢到的首次公示日期計算，上述試驗均處於第一梯隊。一般而言，同類藥物中越早上市的商業價值較大。
2020年3月，特瑞普利單抗聯合阿西替尼治療黏膜黑色素瘤獲得美國FDA孤兒藥資格認定，將有助於特瑞普利單抗後續在美國的研發、註冊及商業化。需要指出的是，上述臨牀試驗以一線治療為主，由於免疫療法系通過重啓人的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，患者應該具備良好的基礎免疫功能狀態，這對於提升免疫治療療效至關重要。處於最早治療階段一線治療，可以為患者帶來更顯著的生存獲益。
產品管線儲備充分
支持公司不斷成長
包括PD-1產品在內，君實生物的產品管線中已有10項產品進入臨牀，其中拓益已實現上市銷售，UBP1211(阿達木單抗，修美樂生物類似藥)已經提交NDA並獲受理，JS002(重組人源化抗PCSK9單抗注射液)已完成臨牀II期試驗入組，UBP1213(重組人源化抗BL Y S單抗)是目前國內該靶點單抗唯一獲得國家藥監局IND批准的藥物，JS004是公司自主研發的全球首個(first-in-class)獲臨牀批准、治療腫瘤的特異性針對B和T淋巴細胞衰減因子(BTLA)的重組人源化抗BTLA單抗注射液。此外，君實生物與中科院微生物所合作研發的抗新冠病毒中和抗體研究(項目代號：JS016)也在快速推進，目前JS016作為中國首個進入臨牀的新冠中和抗體已完成首例受試者給藥。上述產品或市場空間巨大，或市場暫無同類藥物上市，這些後續產品有望推動公司未來的持續增長。
UBP1211(重組人源抗TNF-α單抗注射液)是修美樂(阿達木單抗原研藥)的生物類似藥，針對包括類風濕關節炎在內的自身免疫性疾病。該產品已向國家藥監局提交新藥申請並獲得受理。類風濕關節炎、銀屑病、克羅恩病、強直性脊柱炎等多種自身免疫性疾病與TNF-α(腫瘤壞死因子)密切相關，抗TNF-α單抗可抑制TNF-α與其受體的結合，從而阻止炎症的發生。抗TNF-α單抗是一種治療免疫介導的炎症性疾病的新一代療法，具備療效高、安全性高且給藥方便的特點。
和原研藥相比，生物類似藥研發成本較低，價格優勢明顯。在全球範圍內，修美樂的銷售額受全球生物類似藥的衝擊，預期將從2018年的205億美元下降到2023年的123億美元。而在中國，修美樂核心專利已經於2016年到期，許多中國企業致力於突破原研藥的市場壟斷。預計隨着原研藥的降價和阿達木單抗生物類似藥的上市，中國市場的阿達木單抗滲透率將快速提高，市場規模有望快速提升，預計於2023年將達到47億元，2019年到2023年的複合增長率為291.4%；2030年將達到115億元，2023年到2030年的年均複合增長率為13.7%。
JS002為抗PCSK9單抗，可用於治療高膽固醇血癥，作用機理為增強肝細胞對低密度脂蛋白的攝取，降低血液中低密度脂蛋白和膽固醇，相比於他汀類降脂藥物，更適合嚴重或家族性高脂血症患者和他汀不耐受的患者。君實生物是國內首家獲得該靶點藥物臨牀試驗批件的中國企業，目前II期臨牀試驗已完成入組，公司正在啓動在更廣泛患者人羣中的III期臨牀研究的籌備工作。資料顯示，2018年，全球(含國內市場)已上市的2種PCSK9抑制劑總收入達到9億美元。預計市場規模將分別在2023年和2030年增長到52億美元和106億美元。考慮到中國心血管疾病患者基數大，PCSK9臨牀效果優異、中國醫療保險體系日益完善等因素，預計到2030年，中國PCSK9抑制劑市場將攀升至89億元人民幣。
UBP1213是一種重組人源化抗BL Y S單抗，用於治療系統性紅斑狼瘡和其他自身免疫系統疾病。君實生物是目前國內該靶點單抗唯一獲得國家藥監局IND批准的中國企業，目前處於劑型改進和臨牀試驗準備階段。系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多發於青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎症結締組織疾病，可導致機體的多系統損害。2018年中國SLE患病人數104.65萬人，預計2023年發病人數為106.75萬人。
JS004是君實生物自主研發的全球首個(first-in-class)獲臨牀批准的抗腫瘤特異性針對B和T淋巴細胞衰減因子(BTLA)的重組人源化抗BTLA單抗注射液，標誌着君實生物已從同類創新向全球首創進軍。JS004申請用於晚期不可切除或轉移性實體瘤的治療(包含淋巴瘤以及PD-1抗體耐藥患者)。目前已經獲得美國FDA及中國國家藥監局的臨牀試驗批准，在美國的臨牀試驗預計將於今年上半年完成。截至今年3月31日，全球還沒有競爭對手進入臨牀階段。BTLA是一種免疫球蛋白相關性膜蛋白，研究發現，抗BTLA單抗和抗PD-1單抗聯合使用時，有可能進一步促進T細胞活化，提高免疫檢查點阻斷治療的療效，擴大免疫治療的受益人羣。
除上述已獲批及臨牀後期產品外，君實生物還有多項產品處於臨牀早期或臨牀前研究階段，包括單克隆抗體、小分子藥物、抗體藥物偶聯物(ADC)等在內的多種類型藥物，覆蓋腫瘤治療、代謝類疾病、炎症或自身免疫性疾病及神經系統疾病的多個治療領域，潛在市場空間廣闊。其中，JS501(安維汀生物類似藥)目前國內除了針對轉移性直腸癌和非小細胞癌的原研藥獲批外，僅有2款生物類似藥獲批。JS014為IL-21融合蛋白，國內尚未有同類產品上市。JS104和JS105分別為CDK抑制劑和PI3K-α抑制劑，目前國內僅2款CDK抑制劑獲批，尚無PI3K-α抑制劑獲批。JS108是抗Trop2單抗通過智能鏈接體偶聯抗微管蛋白TubuL Y SinB類似物的藥物，目前全球尚無同靶點的藥物上市。這些引進授權產品具有較強的創新性和市場潛力，與君實生物現有產品也有一定的協同性，有利於拓展公司產品管線，增強公司創新產品組合。
募投項目分析和盈利預測
君實生物本次科創板註冊，預計公開發行不超過8713萬股，本次發行新股的實際募集資金扣除費用後，全部用於公司主營業務相關項目及主營業務發展所需的營運資金，包括創新藥研發、上海臨港項目建設和償還銀行貸款及補充流動資金。創新藥研發重點為於JS004項目境內外研發、JS001後續境內臨牀研發以及其他早期項目境內外研發。
作為創新驅動性企業，君實生物對研發進行了持續性的投入。截至2019年12月31日，公司已列入募投計劃的主要研發項目包括核心產品JS001、具有全球首創潛力的JS004及其他在研產品，預計資金需求投入約為15億元。根據現有研發管線、各管線研發進度、未來預計新增的研發管線及計劃研發進度測算，君實生物的未來三年研發投入約為人民幣40.30億元(包括公司承擔的合作項目研發費用及里程碑款)，其中預計2020全年研發投入將為12.3億元。資金投向主要為核心產品JS001不斷拓展的境內外臨牀試驗、具有全球首創潛力產品JS004臨牀試驗的開展、其他在研產品研發活動的推進，以及各項合作研發項目投入。
盈利預計方面，隨着特瑞普利單抗新適應症的陸續獲批，特別是未來用於一線治療的病種佔比不斷提升，銷售額有望保持快速增長。UBP1211和JS002如進展順利，將有望最早在2020年內和2022年上市，增加新的業績增長點。預計JS001、UBP1211和JS002三個主要產品全年銷售收入超過50億元，可實現盈虧平衡，預計最早將在2023年扭虧為盈。