自身免疫疾病診斷行業全球玩家一覽

什麼是自身免疫疾病

當人體的免疫耐受機制被打破後，人體的免疫系統視自身的組織、器官為“異物”，進行產生針對自身組織、器官的異常免疫反應，導致機體損傷，這類疾病被稱為自身免疫疾病（autoimmunedisease，AID）。

由於自身免疫疾病的種類較多，通常包括40—50種不同的疾病，所以將自身免疫疾病分為兩類，一類是系統性自身免疫疾病，以全身多器官或多組織受累為主要特點，例如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等；另一類是器官特異性自身免疫疾病，只有一個組織或器官受累，例如自身免疫性肝病、1型糖尿病等。

圖1 自身免疫疾病的分類

自身免疫疾病並不是罕見疾病，很多公眾熟知的名人都是自身免疫疾病的患者，例如周杰倫就是強直性脊柱炎患者，賽琳娜戈麥斯是系統性紅斑狼瘡患者。而在普通人羣中，自身免疫疾病的發病率也不低。1997年，Johns Hopkins大學分析了全美最常見的24種自身免疫疾病的患病率，研究顯示約30個美國人就有1人罹患自身免疫疾病。

近些年來，隨着生活環境的改變以及醫學診療技術的發展，自身免疫疾病的發病率和患病率均顯著提高。研究顯示，近30年來全球自身免疫疾病的發病率和患病率年均增長率為19.1%和12.5%。來自AmericanAutoimmune Related Disease Association的數據顯示，美國目前自身免疫疾病患者數量高達5000萬人。據統計，中國目前自身免疫疾病患者數量約在3000萬左右。

圖2 美國自身免疫疾病的相關數據

自身抗體是什麼？如何檢測？

當人體產生異常免疫反應後，B細胞會分泌出針對自身組織、器官的免疫球蛋白，俗稱為“自身抗體”。自身抗體可以分為生理性自身抗體和病理性自身抗體，一般來講前者是體內免疫系統的重要組成部分，而後者則是導致自身免疫疾病發生的主要原因之一。

自身抗體產生的原因較為複雜，有3種產生機制目前被普遍接受，分別是抗原/隱蔽抗原的釋放、抗原表位的改變以及分子模擬。

圖3 自身抗體可能的產生機制

自從1957年發現抗核抗體以來，大量的自身抗體被陸續發現並廣泛應用於臨牀實踐。由於自身免疫疾病大多臨牀症狀複雜，自身抗體的檢測無疑給臨牀醫生對於疾病的診斷提供了更多依據。在目前美國風濕病學會（ACR）或歐洲抗風濕病聯盟（EULRA）推出的自身免疫疾病分類及診斷標準中，都將自身抗體納入，且佔據較高的分值。

圖4 自身免疫疾病分類及診斷標準中納入的自身抗體

目前自身抗體檢測的方法學非常多，間接免疫熒光法（IFA）是最經典的方法學，同樣也是ACR推薦的用於抗核抗體篩查的首選方法。

間接免疫熒光法進行抗核抗體篩查後，如果檢測結果呈現陽性，則需要對靶抗原進行確認。

由於大部分自身免疫疾病患者往往呈現多種自身抗體陽性，因此多重指標聯合檢測會更加便捷。

目前最常用的多重檢測方法包括三種：

第一種是免疫印跡法，即在一個硝酸纖維素膜條上通過劃線或點圓點的方式包被抗原，通過間接法檢測待測自身抗體；

第二種是基於Luminex公司的xMAP技術，即在編碼聚苯乙烯微球或磁性微球上包被抗原，通過識別編碼微球判讀待測抗體種類，通過檢測藻紅蛋白信號計算抗體濃度；

第三種是被稱為微陣列芯片或MicroArray方法，將ELISA的聚苯乙烯微孔板的板底更換成硝酸纖維素膜，在同一個孔內的膜上對不同抗原以點陣的形式進行包被，最後通過拍照讀取結果。

自身抗體診斷市場有多大？

自身抗體檢測是免疫診斷市場中相對小眾的細分市場，根據Kalaroma Information出版的TheWorldwide Market for IVD Tests 10th給出的數據顯示，2016年全球免疫診斷市場規模為79億美金（除血源篩查及傳染病檢測），其中自身抗體檢測的市場規模約為9.2億美金，佔全球免疫診斷市場規模的12%；到2021年這一數字將增長到10.6億美金，年均增長率約為3%。

圖5 2016及2021E年全球免疫診斷細分市場規模

Kalaroma Information在2016年出版了Autoimmune IVD Diagnostic Testing Market，在這份報告指出，北美市場佔據全球自免診斷市場的42%，歐洲市場約為全球市場的37%，而中國市場僅佔全球市場的3%，約合2600萬美金。顯然這一數字是明顯低估了中國市場規模，據筆者澤楷推測中國自身抗體診斷市場的規模約為10—12億元人民幣，圖6為中國自身抗體診斷市場大致的市場份額。

圖6 中國自身抗體診斷市場大致份額

由圖6可見，中國自身抗體診斷市場80%的市場份額被外資企業佔據。由於外資企業進入國內時間較早，通過優質的產品質量、特有的品牌優勢及持續的學術教育，幾乎壟斷了整個市場。雖然早年間也有像和傑創新、廣州萬孚等國內公司涉足這個領域，但除和傑創新外，其餘公司都未能在這一細分領域持續深耕細作。直到2009年亞輝龍推出免疫印跡法自身抗體診斷試劑和2010年科新生物公司推出抗CCP抗體診斷試劑，進口品牌完全壟斷市場的局面才有所緩解。

近些年來，隨着國內化學發光企業的風起雲湧，越來越多的化學發光企業發現在傳統的腫瘤標記物、傳染病檢測等常規領域競爭越來越激烈，希望通過開發化學發光法的自身抗體診斷試劑形成差異化競爭，作為化學發光儀器進入醫院的敲門磚，例如中航賽維等公司。

首先，化學發光法用於自身抗體檢測最大壁壘在於檢測通量。目前國產化學發光儀檢測通量普遍在100T-200T/小時，而每個疑似自身免疫疾病的患者都要檢測將近20種不同的自身抗體，如果每天樣本量為50例，就基本上達到了化學發光儀的檢測上限，因此化學發光方法的檢測通量很難滿足自身抗體的檢測需求。

另外，由於機體自身正常的免疫應答反應，會產生生理性自身抗體。

2018年出版的《抗核抗體檢測的臨牀應用專家共識》也提到，抗核抗體的滴度/量值與疾病相關性無明確定論，抗核抗體滴度/量值與病情沒有必然聯繫，因此也不推薦通過監測抗核抗體滴度/量值的變化來反應疾病的活動性和療效反應性。

也有一些國內企業希望通過開發自免化學發光專機在自免市場分一杯羹，但是自身抗體檢測的收費標準非常低，以常見的抗dsDNA抗體、抗SS-A抗體等為例，物價收費僅僅為20元左右，這在很大程度上造成了廠家和代理商的利潤空間都不足，而且目前自身抗體項目在醫院的檢測量遠小於常規項目，在這種情況下，無論是廠家還是代理商對大規模的機器投放都需慎而為之。

近些年來，國內自免企業也取得了不俗的進步，但是仍然和外資企業存在一定差距：

1.基礎科研能力和臨牀轉化能力

由於大部分外資自免企業都有三四十年的歷史沉澱，具有很好的基礎科研能力，同時能聯合國際知名醫療機構開展臨牀研究，篩選出與疾病的臨牀診斷、治療相關的新自身抗體，一方面很多外資公司都擁有獨家的產品，另一方面也更注重從學術角度上評價項目的臨牀應用價值，例如德國胡曼公司的抗RA33抗體、德國Orgentec公司的抗MCV抗體等指標可用於類風濕關節炎的輔助診斷，美國INOVA公司的抗PS/PT抗體可以用於抗磷脂綜合徵的輔助診斷等。

2.關鍵原料的研發和生產能力

在自身抗體診斷試劑的生產過程中，有許多核心原材料是制約產品質量的關鍵因素。例如免疫印跡法或酶聯免疫法試劑所用到的抗原，或者間接免疫熒光法所用到的組織或細胞。

目前大部分國內自免公司都是採購自國外供應商，然後進行試劑的研發和生產。而像間接免疫熒光法所用到核心原料，例如抗核抗體篩查試劑所需要的人喉癌上皮細胞（HEp-2細胞），抗dsDNA抗體檢測試劑所需要的綠蠅短膜蟲等，目前尚無第三方供應商可以提供該類產品，所以都是自免公司自行研發。在這一領域國內公司依然很難突破技術壁壘，所以尚無國內公司能提供優質的間接免疫熒光法試劑。

3.生產過程中的質量控制

筆者孟澤楷曾和很多國內公司負責生產和質量的同仁有過交流，他們都坦言，在研發階段產品質量還是不錯，但是一到生產放大環節，產品就會出現各種意想不到的問題。筆者並不是從事生產和質量工作，對這方面並不是很瞭解。但是，我們公司質量部的同事在參觀完母公司生產基地後，回來講了一件事使我印象非常深刻。對於體外診斷試劑來講，水是非常關鍵的生產原料，甚至很多生化試劑廠家戲説“自己就是賣水的”，母公司在德國生產基地試劑生產所用水的電導率可以達到0.05—0.15μS/cm，而國內大部分公司生產所用水的電導率為0.6—0.8μS/cm。

有的時候真是細節決定成敗，筆者相信國內企業發展的速度會越來越快，但依然還有一段路要走。

4.學術推廣及行業標準制定

有句話説得好“一流的企業做標準，二流的企業做品牌，三流的企業做產品”。大部分國內自免公司還是主要立足國內市場，涉足海外市場的本身就比較少，在一些國際大型學術會議上罕見中國企業亮相。

例如筆者前年去里斯本參加Internationalcongress of autoimmunity會議（ICA會議），這是全球自身抗體診斷最重要的學術會議，就沒有看到任何一家中國公司參展。更為關鍵的是，這類學術會議恰恰是制定行業標準的最佳時間，例如2014年在巴西聖保羅舉行的第12屆International Workshop on Autoantibodies and Autoimmunity（IWAA）上，就制定了抗核抗體熒光核型國際共識（ICAP），共有六家公司參與了這一共識的制定，分別是美國Bio-Rad公司、德國Euroimmune公司、德國AESKU公司、美國INOVA公司、日本MBL公司和愛爾蘭Trinity公司。每家公司的產品都不是十全十美，而積極參與標準的制定則是揚長避短的最佳方式。

盤點國際自身抗體診斷“巨頭”

1.德國歐蒙公司（Euroimmune）

德國歐蒙公司成立於1987年，總部位於德國呂貝克。歐蒙公司是最早進入中國的外資自免公司，憑藉在中國市場的快速增長和產品的快速迭代，歐蒙全球的整體銷售額在2007年後快速攀升，到2016年歐蒙全球銷售額達到2.39億歐元。2017年，被Perkin Elmer公司以13億美金的價格收購。

歐蒙公司依靠間接免疫熒光法產品起家，依靠強大的研發能力，建立了完善的自身免疫診斷產品線，除了常規自免項目外，還推出了完整的神經免疫檢測產品和自身免疫性腎病相關的檢測指標。

2.德國胡曼公司（HUMAN）

德國胡曼公司總部位於威斯巴登，成立於1972年，是全球第一家液體生化試劑生產商，被譽為“歐洲液體生化之父”。

胡曼公司自免產品線來自於德國IMTEC公司，IMTEC公司於1990年成立於柏林大學，是全球第一家提供商業裝免疫印跡自身抗體檢測試劑的企業，並創造性將cut-off線的概念引入免疫印跡試劑，避免了生理性自身抗體對於檢測結果的干擾。德國胡曼到目前為止有超過25年自身抗體研發、生產的經驗，近百種自身抗體診斷試劑獲得歐盟CE認證。

圖7 IMTEC免疫印跡產品線

3.INOVA

INOVA公司總部在美國聖地亞哥，成立於1987年。是全世界第一家開發出基於xMAP技術的自身抗體診斷產品，但是後續因為種種原因未能繼續推廣該產品。2008年，INOVA公司被沃芬公司收購。目前其新一代基於Luminex公司MAGPIX技術的Aptiva檢測平台正在開發中，預計2020年左右可以拿到FDA認證，在美國上市。

圖8 Aptiva檢測平台

4.Bio-Rad

Bio-Rad總部在美國加州Hercules，成立於1952年，於1999年收購了SanofiPasteur Diagnostics公司從而有了自身免疫診斷產品線。並隨後和Luminex公司、Invetech公司合作開發出了BioPlex2200全自動流式熒光檢測平台，並於2012年在國內上市，但是昂貴的儀器成本制約了該產品在國內的推廣。

圖9 BioPlex 2200檢測平台

5.Orgentec公司

Orgentec公司總部在德國美因茨，成立於1988年，主要提供酶聯免疫法的自身抗體試劑，2005年與德國BIT公司合作開發出Alegria單人份酶免檢測平台及配套的試劑，非常適合樣本量較少的中小實驗室使用。2014年，投資機構WaterStreet投資了Orgentec公司，資本加持後的Orgentec公司開始了併購的步伐，先後收購了美國Corgenix公司和新西蘭AROTEC公司。

圖10 Alegria檢測平台

6.德國AESKU公司

AESKU公司總部在德國文德斯海姆，成立於2000年。Dr.Matthias在離開Orgentec公司後，創立AESKU公司，最開始從事酶聯免疫法自身抗體試劑的研發和生產，之後於2008年推出液體工作站HELMED，在此基礎上於2011年發佈全自動熒光設備HELIOS。

圖11 HELIOS全自動熒光檢測平台

7. Phadia公司

Phadia總部在瑞典烏普薩拉，成立於1971年，是全世界變態反應的領軍企業。同時在德國弗萊堡也建立了自身抗體診斷試劑的研發和生產中心，基於其獨特的酶聯免疫熒光（EliA）技術，以及配套的PhadiaLaboratory System各款自動化儀器，在歐美市場具有良好的口碑。2011年被Thermofisher公司以35億美金將其收購，成為旗下的IDD業務單元。

8.日本MBL公司

MBL公司總部在日本名古屋，成立於1993年，是一家非常著名的科研試劑提供商，於2008年收購BionEnterprises公司從而擁有了自身抗體產品線，2016年JSR公司成為MBL公司大股東。

上述八家公司是筆者澤楷認為全球自免診斷公司中市場佔有率較高的公司，當然一家之言難免偏頗。同時也衷心希望國內的公司也能夠不斷推出優質的自身抗體檢測產品，促進整個行業的發展。