“你們現在投資PD-1還沒上市的，會擔心這些投資能不能有合理的回報嗎？”3月26日，信達生物董事長俞德超在2021紅杉全球醫療健康產業峯會分享時，看到國內還有幾十個與抗癌廣譜藥PD-1有關的臨牀研究，忍不住向台下的投資人發出“靈魂”拷問。
有目共睹，PD-1的競爭已經相當激烈，4個國產PD-1上市不到3年已平均降價80%，而且競爭會越來越激烈，目前國內市場有8個PD-1/L1獲批，還有20多個企業的80多個臨牀在研，而這只是國創新藥賽道擁擠的冰山一角。
《每日經濟新聞》記者統計發現，部分熱門靶點的臨牀項目數量超過100個。因為競爭過於激烈，部分研發進度不達預期、產品前景生變的創新藥企業，也在上市後被資本拋棄。在港交所與科創板上市的43家公司（同時在兩地上市的公司只算一家）裏，已有16家股價破發，佔比超過三成。
俞德超説，高水平重複是國內創新藥當下的嚴峻問題，這是每一個人都要思考的問題。
市場現狀：年度“銷冠”PD-1也焦慮
俞德超提供的數據顯示，2018~2020年，中國PD（x）-1市場增速為246%，2020年市場規模超過15億美元，為全球的1/20，預計峯值可能不到80億美元。
恆瑞醫藥去年銷售收入份額最大，年銷售30.69萬瓶，業內估計恆瑞PD-1去年收入可能在40億元上下，與其他3個國產PD-1收入之和相當。
但市場並沒因此欣喜，此前業內普遍對抗癌廣譜藥PD-1的市場規模有着美好設想，甚至有人在第一款產品上市時高喊千億規模，但兩年後，等來的卻是縮水50%。
“我們做過對PD-1市場的評估，但顯然趕不上政策（變化）。”深圳森瑞投資管理有限公司研究總監何山對《每日經濟新聞》記者表示，以前模型測算國內PD-1市場有500億規模，現在估計腰斬，以後會更小。
西南證券杜向陽團隊認為，以PD-1的完整年度年用藥金額（醫保談判後為6萬元）計算，國內PD-1總市場空間為305億元；如果PD-1的價格下降到完整年度3萬元，則相應滲透率有望提升，預計市場規模可能會收縮到236億元。
雖然毛利率曾經接近90%，但現在國產PD-1已經開始進入“微利時代”。俞德超指出，醫保談判和控費政策導致中國PD（x）-1價格不到全球水平的1/20，大大降低藥企研發的投資回報率。另外，國內研發的同質化競爭也增加了創新藥的開發和銷售壓力。除了已經上市的產品，現在國內批准的PD-1臨牀項目已經有80多個。
杜向陽團隊預計，未來2年~3年，全球上市PD-1產品可能超過20個，國內上市的PD-1產品將達到15個，市場競爭日趨激烈。
何山指出，現在PD-1對藥企只是“門票”，能幫助其他腫瘤藥進入科室，價格競爭下腫瘤管線多的藥企還好，必須咬牙做，但本身腫瘤科資源不多的就會越做越虧。而大藥企選擇開發PD-1管線，主要還是希望把“門票”掌握在自己手中。
俞德超提到，2020年中國癌症新發病例數約為457萬例，是全球癌症患者最多的國家（佔比23.7%），未滿足臨牀需求很大。現在面臨行業同質化競爭和醫保控費的雙重挑戰，還是要聚焦於真創新，並給真正做創新藥的企業合理的回報。
實際上，過去半年已經有企業“撤退”。2020年底以來，默沙東、百時美施貴寶、阿斯利康和羅氏均爆出在國外撤銷PD-1/L1產品適應症的消息。其中，K藥和O藥都撤銷了小細胞肺癌的適應症，羅氏的T藥撤銷了尿路上皮癌適應症。今年3月，百奧泰宣佈終止了BAT1306（PD-1）的開發。
還有些企業，選擇以合作的方式在PD-1賽道上進行突圍。今年4月，阿斯利康獲得君實生物“特瑞普利單抗”在中國大陸非核心市場的推廣權及尿路上皮癌適應症的全國獨家推廣權。
阿斯利康全球執行副總裁王磊在接受《每日經濟新聞》記者採訪時表示，阿斯利康負責的“特瑞普利單抗”市場主要是中國的四五線及以下縣域市場。選擇與君實合作，是因為自身的“英飛凡（度伐利尤單抗注射液）”的適應症還較少，聯合君實的獲批適應症有望加強在臨牀上的競爭力。
但PD-1的白熱化競爭還沒有到頭。GBI Health藥監數據顯示，除獲批的8個PD-1/L1，臨牀審批已通過的PD-1有48個企業，涉及受理號361條。其中進口企業有10家，國產企業有38家。
研發之路：“自主創新不等於自己創新”
為什麼自帶“創新藥”屬性的藥企都要開發PD-1？一方面與中國藥物生態環境有很大關係。2010年以前，中國新藥可及性低，更難進入醫保目錄，患者經濟負擔大，所以先進藥物的滲透率遠低於全球平均水平。
進入2010年後，一大批具備海外留學和跨國藥企工作背景的人才迴流創業，他們清楚中國新藥上市和可及性與發達國家的差距，所以傾向於選國外尚未上市，但已經處於二、三期臨牀階段的創新藥，嘗試同類靶點產品研發。這類研發項目被稱為快速跟隨（fast follow）仿創，藥物研發風險較首創更低，還有更多經驗可以借鑑。
另一方面，PD-1可能會成為腫瘤治療的基石藥物。百奧泰總經理李勝峯近日對外表示，不久的將來PD-1或會成為基礎性用藥，未來談起PD-1或許就像討論抗生素一樣稀鬆平常。
但國內自主研發的創新藥還處於“補缺”“跟隨”狀態。《每日經濟新聞》記者統計發現，2018~2020年，國內共批准33個1類新藥上市，包含PD-1、恩沙替尼、奧美替尼、氟馬替尼等重磅創新藥品，但絕大多數還是快速仿創。
另有數據顯示，全球前十大創新藥熱門靶點的集中度為13.08%，國內達到29.28%，最擁擠的靶點VEGFR/VEGF、EGFR、PD-1/PD-L1等靶點的在研項目，中國的研發數量分別為98個、89個和69個，在全球同靶點中佔比均超過50%。
繁華背後，中金資本運營有限公司總裁單俊葆喊出：“自主創新不等於自己創新。”俞德超也強調，高水平重複是一個非常嚴峻的問題，每個人都要思考接下來國內創新藥要怎麼走。兩年前，信達生物做了一個比較重大的決定，今後發展基於“創新 全球化”兩方面，開發具有全球firstin-class潛力的藥物，在全球市場開發和商業化信達的藥物。
科越醫藥首席業務官何奇志在談到藥企扎堆仿創現象時也談到，應該注意到fast follow的現象，但不應該擔心它。“企業扎堆fast follow跟我們這個行業還處在比較早期，不是特別成熟有關。我們的人才、資本都還處於早期，企業不敢冒太大風險，因為一旦風險太高就怕自己出局了。”
Fast follow成藥性高，扎堆上市意味着患者能以更低的價格接觸到更多用藥選擇。但對於藥企而言，或將在更短時間內面臨大量同質化產品搶奪存量市場的局面，進一步導致“價格戰”避無可避。
百濟神州總裁吳曉濱近日表示，他覺得可能還是生產同類藥品的企業太多，三家很良性、五家也很良性，幾十家就開始拼搏了，這可能會打破很多規矩。
記者研究發現，在上市產品普遍不超過5個的當下，如果主打產品不屬於first-in-class，處境就會相對尷尬，既要面對原研產品降價，還要面臨國產同質化競爭，如果商業化能力不足，利潤甚至無法覆蓋鉅額的研發支出。
此前在跨國藥企任要職多年的吳曉濱認為，商業化能力對創新藥企來説非常重要，恆瑞是我國從傳統企業轉變成創新企業最成功的案例。恆瑞不需要證明它的商業化能力，要證明它的創新能力。而biotech公司恰恰相反，能不能走好商業化之路？能不能做好製造？這是非常重要的大考。
高特佳投資集團執行合夥人王海蛟公開談到，同類抗癌藥的同一個靶點藥，第一個上市的產品能夠佔到銷售收入的40%~50%，第二個只能拿到銷售額的20%~30%，第三個可能只能拿到第二名的一半，第4名、第5名就基本上不具有投資價值了。此外，即便新上市能夠提供較大的先發優勢，然而，小公司在營銷上會處於相對弱勢。
商業化能力恰好是很多初創藥企的短板。再鼎醫藥創始人、董事長杜瑩出席2021紅杉全球醫療健康產業峯會時坦言，傳統的醫藥公司銷售能力很強，銷售可以鋪到四線五線城市，在國內也有這些經驗。而像再鼎醫藥這類公司就並不懂怎麼賣藥：“我們只是搞研發的。”
據《每日經濟新聞》記者統計，信達生物、百濟神州的銷售團隊規模均在千人以上，君實生物為912人左右，百奧泰260人，而恆瑞醫藥腫瘤線銷售人員超過6000名，PD-1專職銷售人員接近2000人，還有一些尚無產品上市的biotech，甚至沒有組建銷售團隊。
股價表現：三成未盈利創新藥企業破發
據《每日經濟新聞》記者統計，截至4月27日，共有26家創新藥企業在港交所上市、17家在科創板上市。
因為研發投入大，初創藥企普遍虧損，在上市前基本經過4輪以上融資。但作為公眾公司登陸資本市場後，這些公司就要面對市場投資者的抉擇。顯然，有些公司已經不像上市前那樣受資本青睞，有16家股價破發，其中港交所12家、科創板4家。
而去年上市的12家企業，也有不少出現過破發的情況。其中，和鉑醫藥和藥明巨諾IPO當天破發；加科思和德琪醫藥在上市3天后破發；開拓藥業、嘉和生物、永泰生物也在上市後的短短時間內跌破發行價。
作為適用於18A規定的生物醫藥企業，歌禮制藥-B的發行價定於14港元/股，而截至4月29日收盤時，歌禮制藥只有3.05港元/股，縮水近80%，在所有非盈利生物醫藥企業裏跌幅最大。
如此不受市場待見與歌禮制藥基本面發生變化有很大關係。據其公佈的2020年全年業績，歌禮制藥實現營收3500萬元，同比下降79.8%。歌禮制藥營收主要來自丙肝治療藥物“戈諾衞”，由於新療法的出現，“戈諾衞”逐漸失去競爭力，導致公司營收大幅下降。
有企業則是因為創新成色不足，讓投資者失去興趣。百奧泰就是其一。2019年10月，百奧泰首個產品阿達木單抗生物類似藥“格樂立”獲批，但原研藥“修美樂”降價83%進入國家醫保目錄，“格樂立”定價只比“修美樂”低10%，而且還要同時與信達生物、海正藥業、復宏漢霖的生物類似藥競爭。
三生國健主打產品“益賽普”是國內風濕病領域首個上市的腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑，但仍在創新藥和生物類似藥市場面臨多方面的競爭。截至2020年底，國內獲批上市的TNF-α抑制劑藥物已經超過10個，且在研產品競爭也較為激烈。
另外，作為港交所18A第一股，歌禮制藥的丙肝藥“達諾瑞韋”的數據並不遜於進口產品，但產品剛剛上市就面臨吉利德、默沙東、艾伯維等外資“圍剿”。2019年底在醫保談判上的鎩羽而歸成為“壓倒”歌禮的一根稻草。此後連續兩年的銷售額都不甚理想，雖然手握大筆現金，但奈何後續研發頗為乏力。
嘉和生物雖然在研管線中不乏PD-1、TNF-a、VEGF、CD20等熱門靶點，但根據其目前產品進展，基本上很難在上市速度上成為國產前三，失去市場先機的同時也會面臨更激烈的價格戰，甚至是生物藥集採。
還有些公司則面臨主打產品專利即將到期的危機。作為前沿生物的核心產品，艾可寧是中國首個治療艾滋病的原創新藥、全球首個長效HIV融合抑制劑，但艾可寧能否在2023年核心專利到期前獲得新專利的保護，存在不確定性。一旦得不到新專利的保護，市場將不可避免地出現仿製藥。
而在2020年上市的公司裏，未破發的分別為歐康維視、康方生物、諾誠健華、榮昌生物和雲頂新耀。除康方生物外，其他4家企業均有核心產品處於上市/NDA（申請新藥上市）階段。
醫藥上市企業，尤其是創新藥企業的股價表現，與企業的研發成色息息相關。相關數據顯示，以數量計，創新藥第一梯隊有5家企業，分別是恆瑞醫藥、中國生物製藥、東陽光藥、石藥集團和復星醫藥，這5家企業均有10個以上創新藥；第二梯隊包括信達生物、科倫藥業、君實生物、貝達藥業等18家企業，均有5個以上創新藥。第一和第二梯隊企業分別擁有100個和107個創新藥，合計佔到創新藥總數的34%。
每日經濟新聞