呼之欲出，國產新冠口服藥還有多遠？｜氪金 ·大健康
4月26日，從未在新冠治療有過涉足的新華製藥突然宣佈，已與真實生物達成協議，成為後者研發的阿茲夫定等產品在中國及其他國家的生產商和經銷商。
新華製藥稱，“本協議的簽署有利於公司現代醫藥國際合作中心產能發揮，對公司2022年度及未來財務狀況和經營成果的影響需視具體項目的推進和實施而定”。
翌日，新華製藥開盤漲停，至此7個交易日內漲停5次，累計漲幅39.87%。
27日晚間，新華製藥進一步説明，其與真實生物只是達成初步合作協議，且該協議並無排他性，新華製藥並非真實生物的唯一合作方。
這不是“新冠概念股”第一次攪動資本市場，漲停與跌停之間往往只差一紙公告。
早前，華潤雙鶴曾發佈公告稱，未與河南真實生物達成相關協議，公司不涉及熱點概念事項等。受此消息影響，華潤雙鶴一度跌停。然而在這則澄清公告前，華潤雙鶴已獲得4個漲停板，股價較去年末幾乎翻倍。
在更多人士看來，資本對國產口服藥的狂熱更多是“苦新冠久矣”的情緒映射。
截至目前，全球範圍僅四款新冠口服藥獲得上市或緊急使用授權。分別是默沙東的Molnupiravir、輝瑞的Paxlovid、君實生物與蘇州旺山旺水共同研發的VV116，以及開拓藥物的普克魯胺。
但在國內市場，僅Paxlovid獲得藥監局應急審批，2300元一療程（盒）並納入醫保。儘管未大規模進口，但在吉林、深圳和上海的這波奧密克戎變異株引發的疫情中，已被首先投入使用並獲得成效。
實際上，4月以來，關於國產新冠口服藥的利好消息密集釋放，更多藥企正在實現技術突破，排隊進入臨牀階段。
4月2日，真實生物申請三類溝通交流會。專家稱，其旗下阿茲夫定用於新冠治療的三期臨牀已經結束，臨牀試驗顯示，阿茲夫定在抗重症角度不如瑞德西韋，但在臨牀效果方向要好。
6日，開拓藥業公佈了其新冠口服藥普克魯胺治療新冠肺炎輕中症的全球多中心三期臨牀關鍵數據。數據顯示，普克魯胺有效降低新冠患者的住院/死亡率，對於服藥超過7天的患者、以及伴有高風險因素的中高年齡患者達到100%保護率。
18日，科興製藥在研報中披露，其與深圳安泰維生物醫藥共同開發的新冠小分子口服藥SHEN26臨牀前工作基本完成，正全力推進臨牀研究申請工作。
19日，歌禮制藥宣佈，其口服小分子候選藥物ASC11有望成為治療新冠肺炎的有效藥物。隨即，歌禮又公佈了ASC11的抗新冠病毒細胞實驗數據，ASC11的抗病毒活性為輝瑞新冠口服藥成分奈瑪特韋的31倍。
29日，君實生物發佈公告，介紹了VV116的國際多中心三期臨牀情況，該藥物正處於三期臨牀階段，已針對輕中度和中重度患者開展了多項研究。
此外，更多國內藥企爭相搶灘新冠口服藥板塊。
先聲藥業3月底就宣佈其口服小分子候選藥SIM0417已獲藥監局批准進入臨牀試驗；雲頂新藥旗下的EDDC-2214也有望今年下半年啓動。綠葉製藥、廣生堂、復宏漢霖、神州細胞等多家國內生物企業都在新冠口服藥上有所佈局。
但從目前的結果看，處於臨牀三期的僅有君實生物的VV116、開拓藥業的普克魯胺以及真實生物的阿茲夫定。業內普遍認為，首款國產新冠口服藥基本鎖定在這三款藥物中。
一般情況下，一款藥物從研發到上市至少要10-15年，但遇到新冠這樣的特殊情況，無論美國FDA還是中國藥監局都會啓動緊急審批流程。且與Paxlovid相同，國內更多小分子新冠藥物也是“舊藥新用”。
有業內人士向36氪表示，距離首款國產新冠口服藥獲批或在半年到一年左右，“有一定概率在今年下半年、國慶前後上市”。那麼，從目前的臨牀數據看，國產新冠口服藥究竟成效幾何？
從藥物類型看，國內、外的新冠藥物主要以小分子口服藥和中和抗體為主，而中和抗體已基本被市場拋棄。
資料顯示，中和抗體是大分子藥物，從新冠肺炎康復患者血清中分離獲得，通過注射，殺滅並阻礙病毒對細胞的感染。但在與新毒株奧密克戎的對抗中，葛蘭素史克、禮來、再生元等“中和抗體”藥物敗下陣來。
據悉，中和抗體的原理是靶向S蛋白髮揮功能，但奧密克戎毒株產生的突變也主要位於S蛋白，因此會對中和抗體的治療產生逃逸。再生元也稱，其新冠病抗體混合藥物對新毒株奧密克戎無效。
對比來看，小分子口服藥的優勢更明顯。再從現階段新冠口服藥的作用機制劃分，主要可分為“聚合酶RdRp、雄激素受體拮抗體、3CL蛋白酶抑制劑、3CLpro蛋白酶抑制劑”等。
其中，君實生物的VV116與真實生物的阿茲夫定均針對新冠病毒RdRp酶結構發揮作用，而開拓藥業的普克魯胺則是雄激素受體AR的拮抗劑和降解劑。資料顯示，AR是前列腺癌產生的一種驅動因素，可調節人體細胞表面的兩種受體（ACE2和TMPRSS2），這兩種受體也是新冠病毒入侵人體細胞的受體。
但無論是Paxlovid還是國產新冠口服藥，在療效上仍存在爭議。
據財聯社最新報道，儘管Paxlovid能有效讓新冠患者遠離重症住院和死亡，越來越多的報告卻稱，服用Paxlovid的新冠患者在康復後不久可能會經歷第二輪新冠症狀。
4月29日，輝瑞又公佈了Paxlovid用於暴露後預防的2/3期臨牀（EPIC-PEP）結果。與安慰劑相比，接受Paxlovid 5天和10天治療的成人感染風險分別降低了32%和37%。
但在此前，仍有不少人士呼籲美國聯邦機構提供更明確的指導。問題主要集中在，那些服用Paxlovid後不久又出現新冠症狀的人是否具有傳染性、以及這些患者是否應繼續隔離。
2021年12月，開拓藥業公佈三期臨牀中期試驗未達到統計學顯著性，一般而言，遇到這種情況藥物的故事也就到此結束。第二天開盤，開拓藥業閃崩85%。
而在普克魯胺最新公佈的臨牀三期實驗數據中，局面發生逆轉。其對中、高年齡新冠患者100%的保護率，極大刺激着投資者敏感的神經。4月6日開盤，開拓藥業股價一度漲超200%。
現階段來看，人們對於普克魯胺的臨牀數據主要爭議在於——未明確主要終點結果是否符合統計學意義、臨牀樣本過小以及預設給藥時間過長等。在普克魯胺本次公佈的三個臨牀治療組數據中，人數均在700名左右。橫向對比輝瑞的Paxlovid，其2/3期臨牀試驗就有2102名患者參與並完成臨牀研究。
同為國產新冠口服藥的“希望”，阿茲夫定也存在一些不確定性。
不久前，中國工程院院士蔣建東曾在報告中表示，阿茲夫定結果比較樂觀，患者口服3-4天核酸轉陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院。且阿茲夫定本身就是治療艾滋病的藥物，2021年7月就已獲得藥監局審批。
真實生物在其後的電話會議中卻表示，“蔣院士所言的3-4天核酸轉陰只是小規模的真實世界數據情況，並非阿茲夫定三期臨牀的數據全貌”。
當然，對於新冠口服藥，國內各大藥企已開足馬力。誰將給新冠治療帶來根本改變，還要看臨牀數據，最終還是要憑實力説話。4月26日，國藥集團中國生物和科興分別宣佈，各自研發的奧密克戎變異株新冠病毒滅活疫苗於當日獲國家藥監局臨牀批件。
次日，中國生物又表示，在中國內地、香港開展的臨牀研究需要大概3-4個月的時間完成。完成安全性和免疫原性觀察後可以審批上市。
大趨勢上，“疫苗+藥物”被認為是終止流行病的最佳手段。
疫苗是第一道防線，當病毒攻破人體後，口服藥或注射性的特效藥成為“亡羊補牢”的關鍵。但伴隨奧密克戎疫苗的研發，是否表示新冠口服藥的商業前景並不樂觀？
實際上，由於新冠疫情的公共衞生屬性，口服藥會是一個“強政策影響”的產品。且包括東吳證券在內的更多機構都認為，中國亟需自主新冠口服藥產品面世。
以Paxlovid為例，其適應症為“發病5天以內的輕型和普通型且伴有進展為重症高風險因素的成人”。在更多資料中，新冠口服藥的目標對象也涵蓋輕症及中症人羣。這更多意味着，在疫情肆虐下，僅有14億人口的中國市場，就有大量新冠口服藥的需求缺口。但Paxlovid貴且產能有限，無論國際、國內，都急需有競爭力的新藥才能進行充分議價。
值得一提的是，雖在臨牀期，但VV116已在今年1月獲得烏茲別克斯坦的緊急授權，普克魯胺也得到巴拉圭的緊急授權。此外，日本鹽野義的S-217622也值得期待。且對於藥企而言，新冠口服藥上的研發更利於未來。
據悉，輝瑞從2004年SARS肆虐起就開始研發抗冠狀病毒的相關藥物。
有行業觀察人士告訴36氪，“SARS與COVID-19都屬於冠狀病毒，針對SARS的藥物測序在優化後對新冠也有作用。”據介紹，輝瑞在藥物優化上花費了一年左右的光景，在優化以前，SARS的治療方案也更多是輸液，優化後則改為口服的給藥形式，更便捷也更高效。
可以肯定的是，國產新冠口服藥的格局已相對明確，但對於藥物的研發，不到最後一刻也不能下定結論。相信在未來，資本市場對“新冠概念股”的押注行為也會更理智，在疫情常態化的當下，國產新冠口服藥若能成功獲批，對於經濟恢復與二級市場都會是強有力的提振。
資料參考：《一圖讀懂全球17款新冠口服藥各有哪些特點？》界面新聞《資本市場瘋狂押注新冠口服藥，真假概念股齊飛》鈦媒體
36氪旗下公眾號
真誠推薦你關注