出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視圖中國
2000年，38歲的魯先平，加入了第一批“技術海歸”行列。雄心勃勃地要為中國老百姓做吃得起的原創藥。
當時，中國已經有7000多家制藥企業，數量上全球第一，製劑生產能力全球第一；從使用端看，中國每年的新發癌症病例上百萬，也在全球居首位。
然而，就是這樣的中國，在創新藥，特別是腫瘤藥研發領域卻是一片空白，不僅沒有自主創新的藥品，國外的藥品在中國上市也要比周邊國家和地區晚上5到7年。
由於沒有可以與之抗衡的產品，國外藥品上市後價格也往往是全球最貴。正因此，也才有了《我不是藥神》這樣的故事，劇中格列寧的原型“格列衞”（伊馬替尼）就是其中典型。
而同一期，美國的生物技術公司（biotech）已經進入了新一輪爆發式發展階段。回國前，魯先平已經創辦了兩家生物技術公司，8年前第一次創業，成功把研究項目賣給了知名藥企。
“我們的想法很簡單，就是要改變中國原創藥產業的狀況，做老百姓吃得起的中國原創藥。”2018年魯先平在國內一次行業大會上這樣説。
那一時期，與魯先平有同樣想法的海歸科學家還有很多，其中就包括後來創辦貝達藥業的丁列明、張曉東、王印祥，建立百濟神州的王曉東，中國乃至全球CRO（合同研發組織）龍頭藥明康德的創始人李革，以及後來創辦信達生物的俞德超等一批“技術海歸”。
“這批人在國外藥廠工作很多年，積累了大量的經驗而且也到了職業生涯的天花扳，回來創業也正好碰上國家需要，各地園區剛剛開始，也有各種人才政策吸引他們回來，後來國內投資也跟上了。”
南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士回憶當時的情況時告訴虎嗅，他也正是在這一時期離開供職多年的跨國藥企回國創業的。
過去20年，陸續回國的海外科學家、企業家，在新藥審評審批速度加快，醫保目錄動態調整，國家鼓勵藥械創新政策落地，科創板、港股18A紛紛向未盈利企業開放等共同促進下，推動了中國創新藥產業的快速發展。
中國首個擁有自主知識產權的小分子靶向藥埃克替尼獲批；中國首個“原創藥”（first in class）西達本胺獲批；國產PD-1陸續上市並納入醫保；澤布替尼實現了中國創新藥出海零的突破；國產ADC藥物以26億美元的高價賣給國際知名生物製藥公司西雅圖基因……
一個個里程碑事件令資本瘋狂。
上市公司的股價飆升，市盈率動輒上百、甚至幾百上千。
變故好像就發生在一夜之間。頭一天人們還在歡慶“果子”即將成熟，第二天泡沫破碎、一地雞毛。
從2021年6月份以來，易方達中證創新藥產業ETF指數，已經從1.05的高點降到了0.66，降幅超過37%。總體趨勢曲線也從跑贏大盤逐漸被大盤甩到身後。
這種情緒也影響到了一級市場。“目前創新藥市場處於一個相對較冷的狀態”，有創新藥FA向虎嗅坦言。投資也越來越謹慎。
中信證券研報顯示，2022年一季度全球泛醫療健康領域投融資總額都呈現了下降趨勢，其中中國投融資總金額299.97億元，環比下降37.46%，同比下降34%左右，超過了全球降幅。在生物醫藥領域，據浙商證券統計，2022年4月，累計發生39例融資事件，涉及金額5.68億元，環比下降47%。
有行業人士接受貝殼社採訪時預測2022年可能有1000多家生物技術公司（Biotech）會消失，2年後會有大規模倒閉潮。原白求恩醫科大學副校長、同寫意新藥英才俱樂部創始理事長朱迅樂觀估計，也認為會有20%-30%會運營不下去。以1500家biotech計算，也有三四百家左右。
生物醫藥本是弱週期的行業，曾在重慶華邦製藥擔任知識產權負責人、副總經理的孟八一告訴虎嗅，在過去幾十年裏，全球創新藥至少有3次爆炸式發展，都是在股市低迷的時候。疫情後市場通脹，理論上也是創新藥第4次爆發的機遇期。
為什麼原本應該加速超車的創新藥會忽然熄火？
資本狂歡的惡果
創新藥研發人常説，領先半步是先驅，領先一步就可能成先烈。
這意味着時機對於創新藥研發來説至關重要，太早或太晚，都可能造成災難性後果。
魯先平回國後相當長一段時間，中國創新藥研發缺錢不缺技術。
2001年回國不到一年，魯先平就融到了600萬美元的資金，這筆錢在當時相當於5000萬元人民幣，是創業的啓動資金。有了這筆錢，魯先平和多名留美歸國學者在深圳成立了微芯生物。
然而，這些錢相比“10年10億美金”的新藥研發投入，根本就是九牛一毛。
最難的時候，微芯生物差點改行做CRO，為了應對危機他將包括自己在內的高管薪水下降了60%，還把西達本胺的海外權益賣了；做CRO的李革，也有過差點賣公司的窘境。
當時融資之所以這麼難，一個是因為中國的藥品審評審批常年混亂、停滯。大量仿製藥批文擠佔資源，新藥遲遲無法上市。魯先平在接受E藥經理人採訪時就曾透露，西達本胺在藥審中心就曾躺了4年。
另一個原因，就是中國股市仍堅持盈利紅線，還在燒錢的創新藥企想要上市融資只能輾轉到海外尋求機會。
2015年轉機終於出現。這一年的7月22日，原國家食品藥品監督管理總局發佈“史上最嚴的數據核查要求”，要求新藥申請人自查數據，數據不真實不完整的自行撤回，否則三年內不再受理申請。這一後來被醫藥行業稱為“722慘案”的事件，拉開了藥品審評審批制度改革的序幕。
新藥申請積壓問題開始解決，新的標準和秩序開始建立，中國臨牀試驗也開始與國際接軌、互認。
監管紅利釋放，金融市場隨後跟進。
2018年4月，港交所在主板上市規則中，新增第18A款，允許未盈利生物科技公司提交上市申請，打破了“不盈利不能上市”的桎梏。
2019年底，上海證券交易所科創板提出了五套差異化上市標準，其中第五套明確提出：企業只要滿足估值40億元，“主要業務或產品需經國家有關部門批准”“市場空間大”“醫藥行業企業需取得至少一項一類新藥二期臨牀試驗批件”等條件，就可以申請上市。
這套標準簡直是為創新型的藥械企業量身定製的，很快成了生物技術公司IPO的首選。公開數據顯示，2021年在科創板上市的生物技術公司34家已經超過了赴港上市的24家。
閘門打開，資本的大舉湧入。
據天風證券統計，到2021年創新藥領域的融資從200多億元激增到了千億元以上。在2000年代初，能拿到5000萬元人民幣融資，已經是非常了不起的事情。到2021年初，按照行業人士所説，“天使輪就能融3億人民幣。融資不超過1億，都不好意思説”。
二級市場上，大批仍在虧損的生物醫藥公司，市值動輒數十億、上百億，君實生物、百濟神州、康希諾等更是紛紛登上千億市值巔峯。
這些錢為創業者解決了融資難題，也給行業帶來了巨大的危害。
科創板估值不得低於40億元的限制，讓很多投資者看到了“機會”。他們用創新藥來“包裝”企業，使其以較高的市值上市後，再撤出，輕輕鬆鬆就可以大賺了一筆。
在這個過程中，新藥是否真的有價值，甚至能否獲批上市，都已經不再考慮範圍內。還有投資人投入5億到10億元，招一個“豪華團隊”，裝進一個項目裏，孵化兩三年上市，完成收割。創新藥概念、人才競爭，最終變成了“資本的遊戲”。
“投資人把創新藥當成賺錢的工具，創業者就可能成為最大的韭菜！”朱迅告訴虎嗅，一旦有問題，許多投資者，特別是大的投資者可隨時撤出，真正想做事情的創業者，面臨投資人、監管，以及輿論的壓力，根本沒有退路，往往陷入進退兩難的境地。
在監管、知識產權等制度尚不完善的情況下，有些產品僥倖上市了，儘管沒什麼市場，還是會被當作成功的投資案例。
這也在一定程度上造成中國創新藥市場遍地me-too、me-worse、偽創新的現狀。朱迅統計了2020年中國上市的一類創新藥，發現相比全球同一靶點藥物上市時間平均晚了11年。可以説，就是仿製藥了；扎堆獲批的生物類似藥，幾乎成為生物仿製藥了。
還有一些投資者純粹是來“摘果子”的，從不雪中送炭，只在即將成功的時候介入。
在資本裹挾下，這些公司“透支了未來至少10年的發展空間”。它們“市值雖然大，實質是小公司”。所帶來的繁榮也是假的。
“中國有2300多個與健康相關的產業園區或孵化器，以每個園區（孵化器）有10家企業來算，全國就有23000家企業，即便是有三分之一是biotech，也有大幾千家了。2021年獲批新藥，國內公司貢獻的算下來只有39個是化藥、生物藥，分到每家企業、每個園區能有幾個？”朱迅感慨：“這個泡沫太大了！”
過剩資金挑起的人才爭奪戰，還將高端人才的薪酬大幅抬高。有生物醫藥領域獵頭告訴虎嗅，首席醫學官（CMO）崗位的年薪，僅現金就已經普遍達到200萬到300萬水平，有的可以達到500萬到800萬元。
普通研發人員每年也至少要有兩位數的漲薪。即便如此，還是有主導臨牀試驗的醫生吐槽，企業人員變動太頻繁，剛熟悉流程就又換人了。
這些都在無形中增加了新藥研發的成本、抬高了創新藥的門檻。“很多傳統藥企想利用自己的經營性現金流做創新藥很難與利用資本市場投資者大量輸血的biotech競爭。”朱迅向虎嗅總結説。
回國創業多年的鄭維義也向虎嗅表達了同感：“這對認真做創新藥的企業衝擊非常大。總池子就這麼大，都挖給這些公司了，其他人就沒有了。”
過剩的創業項目令有限的資源捉襟見肘。據醫師報報道，2018年的一次行業盛會上，北京大學腫瘤醫院副院長郭軍曾公開指出，全國上百家藥企做PD-1，不僅臨牀專家不夠用、入組患者都不夠了。
連實驗用猴的價格都從幾千元一隻漲到了16萬元，模塊小鼠的價格也漲到了1萬多元一隻。
這些都給後來創新藥泡沫的破碎埋下了伏筆。
技術紅利期已近尾聲
前不久，國家藥監局公佈了《2021年藥品審評報告》，總結了2017年以來的工作成績：5年裏批准上市的創新藥一共有139個創新藥。
各個階段的審批速度、等待時間都大大縮短了。據醫藥魔方統計，2016年到2020年進口新藥在中國上市相比美國的滯後時間中位數已經降至2.7年，相比2006年至2010年的8.7年已經大幅降低。
這是藥品審評審批制度改革的成功。結合國家醫保談判，中國的老百姓終於能用上價格更實惠的救命藥了。
對於產業來説，考驗卻依然嚴峻。
根據藥監局的這份報告，2017年以來，創新藥臨牀申請的受理量從483件增加到了1821件，其中1428件為本土創新；註冊申請從23個增長到65個，其中絕大部分也是來自國內企業。
中國國家藥監局審評中心（CDE)和北京大學藥學院、北京大學第一醫院藥學部相關專家在Nature上撰文稱，中國創新藥仍然處於快速跟進和漸進創新階段。而且存在研究扎堆等問題。
腫瘤是中國創新藥集中度最高的領域，在首次提交臨牀試驗申請的品種中60%以上是做腫瘤藥，遠超排在第二位的感染類藥物（12%）。
靶點集中的前五位是：EGFR、CD19、HER2、PD-L1、PD-1 。朱迅也援引統計數據向虎嗅指出，全球大分子靶點超過100個，中國的研發只集中在最熱的前面12%；小分子前面100的靶點中，中國只集中研究前面40%。
這不僅導致了同質化競爭，也使產業發展陷入“涸澤而漁”的境地。
朱迅告訴虎嗅，在過去六七年的創業高峯期，中國創新藥企已經通過fast-follow、license-in等方式，把全球近30年來賣得最好的藥，都開發完了。這也意味着，中國這一波創新藥紅利正在接近尾聲。
事實上，本輪中國創新藥的快速發展，除了國內政策紅利的釋放，也很大程度上是因為搭上了全球創新藥爆發式發展的“順風車”。
豐碩創投分析了納斯達克上市的332家小型生物技術公司2010年至2018年的XBI基金指數情況，發現2006年以來，生物醫藥領域已經出現了3次大漲。整體來看，到2021年初的巔峯，漲幅達到1000%。
中間雖然也有幾次回撤，但是都在幾個月內恢復並達到了新的高度。在其背後，科學和技術持續的突破，是源源不斷的動力來源。
在這個過程中，80%以上集中在美國的全球創新藥市場，改變了創新藥研發的模式，更加靈活的小型生物科技公司成了新藥研發的主力軍。
在美國從業多年的華人科學家、研發人員，也藉着這股東風回到了中國，想將這樣的神話在中國延續下去。這為中國創新藥輸送了大量的人才和資金。
時至今日，無論是跨國巨頭，還是國內傳統藥企，明星biotech，都不得不面對創新藥發展的新形勢——“低垂的果子都已經摘完了”，剩下的都是“硬骨頭”。全球創新藥紅利也到了一個青黃不接的關頭。
衡量創新藥的標準很簡單也很殘酷，就是“產品上市、市場份額、銷售額、銷售利潤”。只有持續推出年銷超50億美元，全生命週期累計銷售額超過500美元的巨彈藥物，才能支撐起全球整個市場的信心。
“輝瑞花100億美元買了立普妥，賺了上1600多億；艾伯維買了上百億的修美樂，賣了2000億；吉利德也花了上百億買了CAR-T，但是結果怎麼樣呢？輝瑞116億美元收購偏頭疼藥，結果又會怎樣？”朱迅在中國生物醫藥知名論壇組織“同寫意”的一次線上活動中一針見血指出。
加上腫瘤免疫疫苗、阿爾茲海默病治療藥物等項目的相繼失敗，mRNA等核酸藥物也僅在新冠疫苗中有突破。身處其中的創業者和投資人都感到了迷茫。創新藥的未來在哪裏？
為此，今年初以來，有小型生物技術公司“晴雨表”之稱的美股納斯達克生物醫藥指數（XBI）已經下降了近四成。
一腳踏空的商業模式
20世紀末到21世紀初，生命科學和生物工程技術都有了重大突破。DNA雙螺旋、“生命中心法則”，重組DNA技術、中和抗體的雜交瘤技術、對細胞內傳到信號的充分理解，以及人源抗體技術進入使用階段、大批新發現和驗證的靶點正好適合於抗體藥物的開發……
這些也促進誕生了一大批重磅藥物，包括修美樂（阿達木單抗）、立普妥（阿託伐他汀鈣）、波立維（氯吡格雷）、美羅華（利妥昔單抗）、來得時（甘精胰島素），以及PD-1產品K藥等等。
這些藥物不僅扭轉了人類對高血壓、冠心病、糖尿病、自身免疫疾病，甚至癌症等疾病束手無策的局面，也為企業和投資人賺取了高額的利潤——在其生命週期內都有超過500億美元的銷售額。其中修美樂的總銷售收入已經超過了2000億美元。
這讓很多人對創新藥的“錢途”充滿想象，特別是2018年國家醫保局成立，醫保目錄動態調整，並且將腫瘤藥等新藥、好藥、高價藥納入重點以後。人們幻想，最大支付方支持下，中國創新藥可以快速放量，賺得盆滿缽滿。
正因為此，2020年底恆瑞醫藥PD-1進入醫保，將這場資本狂荒推向了頂峯——該公司市值一路飆升至6000億元以上。
後來的事實證明，這是一個巨大的誤判。
2022年4月，恆瑞醫藥的年報和一季度報姍姍來遲——儘管已經有10款創新藥獲批上市，其營收和淨利潤雙雙大幅下滑。其中淨利潤下滑幅度接近三成。
雖然恆瑞醫藥極力強調其高達62億元的研發投入，顯示為未來佈局的決心，但是已經無力迴天。
一個殘酷的事實暴露在公眾面前——在中國，創新藥不能給企業帶來想象中的高額利潤。
“中國創新藥銷售額佔全球同類產品市場的比例不超過3%。”
朱迅以BTK抑制劑和PD-1/PD-L1舉例説：“百濟神州的澤布替尼是全球第三個BTK抑制劑，銷售額也在快速增長，但是去年賣了約14億元，而同類藥中賣得最好的伊布替尼銷售額90多億美元；PD-1更不用説了，K藥已經賣到近200億美元，國內七八個藥加一起都不到100億元人民幣。”
醫保談判加速創新藥進入醫保目錄，但進一步壓縮銷售和利潤空間，加上創新藥同質化競爭日益加劇之下，就連擁有1.7萬人銷售團隊，銷售實力碾壓絕大多數創業公司的恆瑞醫藥，在2021年年報中也只能無奈寫下：“公司發展遭遇較大業績壓力和轉型挑戰。”
創業公司更是無能為力。君實生物2021年年報顯示，其PD-1產品特瑞普利單抗降價60%進醫保以後，銷售收入鋭減至4億多元。這家2019年已經實現商業化的公司，2021年又虧了7億多元。
醫保壓價之外，號稱“能一針攻克癌症”的細胞療法CAR-T，在中國更冷。
復星醫藥2021年年報公佈CAR-T在中國的使用情況——只有約百名患者進入治療流程，為公司貢獻1.2億元收入，佔復星醫藥當年收入的0.31%。同期，藥明巨諾的CAR-T使用量更少，只開出54張處方，收入3000多萬元。
第一個登陸港股的歌禮制藥，其自主研發的丙肝治療藥物已經獲批3年，還在虧損。而其所處的丙肝小分子藥賽道曾經助力吉利德在跨國藥企中站穩腳跟，至今仍然可以為其貢獻近10多億美元的收入。
其餘有產品上市的公司，如諾誠健華、再鼎醫藥、康寧傑瑞等，也現有重磅藥物誕生的跡象。
從2021年銷售情況看，仍有索凡替尼等商業化多年產品銷售額在千億水平，即便是業界熱捧的榮昌生物抗體偶聯藥物(ADC)維迪西妥單抗，也只賣了8400萬元，在全球市場的佔比不到1.7%；部分產品雖然銷售額絕對值較高，但是背後的研發費用和銷售費用也很可觀，甚至遠超過收入本身。
注：數據來自公司年報、PDB數據庫。虎嗅製圖。
米內網、IQVIA統計數據顯示，2021年中國醫藥市場規模17747億元，銷售額TOP10的藥，儘管已與十年前大不相同，但是還是以過專利期原研藥、仿製藥為主。
左右為難的“技術海歸”不無惆悵地意識到，偌大的中國醫藥市場，還沒有國產創新藥的空間。
而此時跨國巨頭和海外的生物技術公司，也面臨着同樣的難題。
2017年吉利德斥資119億美元收購了Kite Pharma，拿到了CAR-T藥品Yescarta，而從公司財報看，2021年該藥銷售額8.6億美元。全球第一個上市的諾華的同類產品也並沒有更好。2021年其銷售額只有5.87億美元。可以説，二者業績都遠未達到市場預期。
輝瑞、羅氏、BMS等跨國巨頭也都進入了老藥紅利將盡，新藥後繼乏力的階段。未來該如何破局？
毀滅還是涅槃？
“在目前此起彼伏的全球疫情中，我們有理由相信，對人類健康的威脅是始終存在的，因此以人類健康為目標的醫藥學研究仍將持續不斷地發展和深入，投入佔比也應該不斷提升。”
《新藥的故事》作者，曾在默沙東新藥研究院工作多年的梁貴柏博士，對創新藥的未來充滿信心。
而要恢復全球創新藥信心，孟八一告訴虎嗅：“CAR-T、RNA、AI如何與製藥巨頭融合，能不能把這些技術引入巨彈藥物軌道是關鍵。”
對於中國創新藥，朱迅和同樣身處行業的專家則希望通過努力找到中國創新藥的出路。
嘗試過建立生物醫藥園區、下場創業、投資有潛力的項目、團隊、創建同寫意新藥英才俱樂部、助力創辦藥渡、火石創造數據平台、改組《藥學進展》雜誌編委會、創辦貝殼學社培訓創業者等一系列操作之後，他漸漸意識到，在中國，創新藥的病，不能只靠創新藥行業來治。
“任何一個創新藥，如果不進入法規市場，也就是歐美市場，就賣不上大價錢。而且一個國家或區域要想形成好的創新氛圍和商業模式，也離不開法規市場。”
朱迅進一步解釋稱，建立成熟的創新藥生態環境涉及三個基本要素，一個是科學、規範、穩定、透明的醫藥監管體系，第二個是嚴格的知識產權保護體系，第三就是適當的醫保支付體系。
在中國，創新藥要想實現大發展，至少還要10-15年時間，而且還需要各相關方的共同努力。
而現在國內在創新藥領域的同質化競爭之所以這麼嚴重，就與不成熟的生態環境有關，“至少可以説明現有的知識產權形同虛設”。醫保支付的砍價實力，更是讓創業者苦不堪言。
“恐怕今後都不會再有海歸創業者回來了。”有人不無擔憂地向虎嗅表示。
創新本身是全球文化，科學，資本，人才的疊加和融合，需要有嚴格的專利保護，市場自由定價，堅實基礎研究等條件。反觀全球，真正能夠做到上述三點的，也只有美國。正因為此，全球80%的創新藥產業集中在了美國。
對於有志於做創新藥的創業者，走出國門，去與全球最優秀的獵藥人、製藥人正面拼殺，博取生存和發展空間的唯一機會。
對於被資本揠苗助長的大多數中國創新藥企業，必須面對的現實是，新藥研發並非易事，所謂的“大藥”“巨彈藥物”，也就是年銷10億美元以上藥物的誕生，不是有錢就能做。
“這些‘大藥’的出現幾乎無一例外都是基礎生命科學突破帶來的。”
梁貴柏告訴虎嗅，基礎科學研究的突破又很難預測，一旦出現就會引起業界的關注和投入。中國基礎研究相對落後，投資理念也有待成熟，這也是“一窩蜂”的趨同現象等問題出現的主要原因。從這個意義上講，國家對基礎生命科學研究長期大量的投入和積累，也是中國成為製藥強國的必要條件。
事實上，中國人對“救命藥”的需求仍然非常迫切。
以腫瘤為例，世界衞生組織國際癌症研究機構（IARC）發佈的2020年全球最新癌症負擔數據顯示，2020年全球新發癌症病例數約1930萬例。其中，中國新發病例數457萬人，佔到了全球的23.7%。
從死亡病例看，中國2020年死亡300萬例，佔到全球因癌症死亡人數的30%以上。
更不要説，還有超90%的罕見病，仍然無藥可治。
從中國醫藥行業發展現狀出發，本土企業做好跟隨新藥，包括me-too、me-better，把仿製藥質量提上去，才是重中之重。孟八一指出，“解決14億人自己用藥問題，是當務之急。”
危中必有機會。過去一年朱迅的投資並沒有減少反而有一定的增加。“我參與佈局的都是早期項目，追求真正的價值投資。”
新技術、新品種不會憑空出現，低谷沒準兒是一個孵化中國創新藥未來的絕好機會。