君實生物回覆上交所問詢，詳解新藥不良反應率97.7%虛實
這款新藥的不良反應率，在業內看來不是什麼事，但自在科創板上市後，君實生物表現低迷，這次因一篇文章被監管部門問詢，無疑是雪上加霜
文｜《財經》記者 趙天宇 信娜 孫愛民
編輯｜王小
一篇來自公眾號“獸樓處”題為《江湖就是人情世故》的文章刷屏後，引發上海證券交易所對君實生物（1877.HK，688180.SH）發出問詢函。
作者為獸爺的網文，發於2020年11月12日，質疑君實生物的中國首個獲批的國產PD-1單抗藥品不良反應發生率過高，達到97.7%，並對君實生物研發能力、研發人員學歷等提出疑問。
13日晚間，君實生物回應上海證券交易所問詢函，詳細説明產品的不良反應發生率、收入結構、與禮來製藥的合作情況，以及研發人員的具體構成。並在一份公告中，駁斥上述自媒體有關君實生物的説法“內容全面失實，與客觀事實嚴重不符、相悖”。
“上交所的問詢給了君實一個澄清的機會。”一位新藥研發行業人士評價道，道聽途説的一點東西顯然支離破碎。
然而，受此影響，11月12日、13日，君實生物在科創板股價跌幅達到4%、6.22%。君實生物是一家生物製藥公司，2012年底成立，2018年作為首批未盈利生物醫藥公司登陸港股，2020年7月又在科創板上市。截至11月13日收盤，港股市值373億港元，科創板市值621.83億元。
被質疑的PD-1單抗，君實生物在2019年2月上市銷售，當年未能進入醫保。
“或許是這篇檄文的目標，是讓君實的產品進不了醫保。”一家生物製藥公司CEO對《財經》記者分析。今年11月又要開始新一輪國家醫保談判。
君實生物針對此事在11月13日上午專門召開電話會議，《財經》記者獲悉，該公司目前已跟醫保局簽了保密協議，“我們進醫保的意願不變，積極準備中”。
副作用97.7%？
這篇刷屏的自媒體文章質疑，君實生物的一款新藥不良反應發生率為97.7%。這款藥物是特瑞普利單抗注射液，是中國首個獲批的國產PD-1單抗藥品，2019年底獲得國家藥監局有條件批准上市，2019年2月底正式上市銷售，商品名為“拓益”。
對於97.7%的不良反應率，一家藥企研發負責人認為，單純來談不良反應的比例，可能會讓人混淆。
國家藥監局對於藥品不良反應的定義是，合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。藥品不良反應是藥品固有屬性，一般來説，所有的藥品都會存在或多或少、或輕或重的不良反應。中國報告藥品不良反應始於1988年。
“藥監局審評中心在審評、審批一款藥物時，對不良反應率的數值、高低，沒有具體要求。”國家藥監局藥品審評中心前首席科學家何如意告訴《財經》記者，藥品審評主要是評估藥品的安全性與有效性，“如果有效性患者獲益大於風險就可以批。反之，風險大於獲益就不批。對不同藥不同適應症評估標準都不一樣。”
藥智網聯合創始人李天泉對《財經》記者分析，作為一款治療腫瘤的藥物，大概97%的不良反應率是很正常的。這些不良反應中，實際上可能絕大部分是一些很普通的反應，比如有點噁心嘔吐等，都會算在不良反應裏。
11月13日晚間，在君實生物的回覆公告中，對此有大量的描述。其同時列出了其他國產同類產品在獲批適應症的安全性數據，另外兩種藥物分別為信達生物的信迪利單抗注射液及恆瑞醫藥的卡瑞麗珠單抗。後兩者的不良反應率分別為99%和100%，與君實生物藥品97.7%的不良反應發生率近似。
從一個業內人士來看，不管是君實生物，還是信達的或者是其他藥企的同類藥品，都有很高不良反應比例，“這並不是什麼事”。李天泉説。
君實生物在公告中還註明：各公司臨牀試驗是在不同腫瘤患者人羣和不同條件下進行的，不同臨牀試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較。此外，該藥物的安全性數據也會受到晚期惡性腫瘤自身和既往伴隨用藥的混合因素影響，因此不能直接比較。
上述藥企研發負責人認為，與其關注所有的不良反應發生率，不如重點關注嚴重的不良反應發生率。
在不良反應中，也分為不同的級別。《藥品不良反應報告和監測管理辦法》列舉了六種嚴重藥品不良反應，如導致死亡、危及生命、致癌、致畸、致出生缺陷，以及導致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷、導致住院或者住院時間延長等。
臨牀醫生更關注的是 3 級及以上不良反應發生率及與藥物相關的嚴重不良反應(SAE)發生率。
不良反應中，包括如皮疹、乏力、食慾下降、 噁心、咳嗽、頭暈等 ，為1-2 級(輕微)不良反應。
君實生物的這款PD-1單抗藥品，“97.7%的所有不良反應發生率”，是來自於其説明書的“HMO-JS001-II-CRP-01”研究，是一項開放、多中心、單臂、II期臨牀研究，入組的128例患者，既往接受全身系統治療失敗後的不可手術或轉移性黑色素瘤患者。
該研究中，3-4級不良反應發生中，最高的發生率是“高甘油三酯血癥”，也僅有3.1%。其餘諸如瘙癢、貧血、血小板減少症、高血壓等，均不超過3%，其餘多項則是0。
在君實生物的公告中，依次列出了君實、信達和恆瑞同類藥物，三級及以上不良反應發生率比例，分別為28.9%、33.3%、26.7%。
腫瘤藥物中的不良反應比例高，是一個普遍問題。如化療，就是一種會發生嚴重不良反應的治療方式。相對於化療來説，PD-1單抗這樣的藥物的不良反應已經改善了很多。
這類藥物的全稱是“PD-1/PD-L1抑制劑”，原理是讓某些腫瘤無法逃逸人類自身的免疫系統的清除。因此，越來越多的抗癌藥物被設計用來抑制PD-1，激發患者自身的T細胞能夠攻擊和殺死癌細胞。
速度太快嗎？
上述自媒體文章指出，君實生物博士數量“堪堪突破兩位數”。君實生物披露，截至2020年11月12日，公司本科及以上學歷的員工數量為1630人，佔員工總人數的70.08%，其中博士45人，碩士370人。
一款新藥研發通常耗時七八年、花費幾億美元。上述自媒體的文章也質疑，“拓益”的研發速度快。
國投創新醫療健康首席科學家何如意曾告訴《財經》記者，中國在生物藥領域跟進得很快，國際上發現一個新靶點，中國企業能夠做到快速跟進。
其中最典型的案例正是PD-1的中外對比，2014年7月全球首個PD-1藥物在日本上市，2018年進入中國市場；僅幾個月後，2018年底便開始有中國國產的PD-1獲批的消息，到2019年11月中旬，國產隊列裏已有信達生物、恆瑞醫藥和君實生物的PD-1上市銷售。
簡而言之，中國PD-1對海外同類產品快速跟進的能力，並不是君實生物獨有的情況。
藥物類型的不同，決定了哪些有能力快速跟進，哪些則需要漫長等待。何如意分析，一般來説化學合成藥物需要有很強的基礎研究做鋪墊，才能有所創新，而且專利保護期很長；相比之下，生物藥儘管很多都針對同一靶點，但各家藥企都有自己的知識產權，比如很多公司都在做PD-1，卻不互相侵權，沒有太多障礙。
加科思醫藥技術開發有限公司董事長王印祥也説過，中國PD-1與美國的上市時間縮短，一些新興企業可能會對生物藥跟得更緊，在臨牀期間就開始與海外公司同步進行了。
在上述自媒體文中，還質疑了君實生物PD-1獲得臨牀試驗的審批過快的問題，“從申報到審批，只用了不到一年的時間。這一點連君實的人自己驚呼：‘快，太快了’”。
在上述君實生物的公告中提到，根據《臨牀急需藥品有條件批准上市的技術指南（徵求意見稿）》，申請有條件批准的新藥應該是用於預防或治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品。目標適應症的現有治療手段應具有未被滿足的臨牀需求。
在李天泉看來，“作為這樣一個臨牀急需藥物，加快審評上市，可以理解”。特瑞普利在進行新藥申請時，國內並無針對這類患者的抗PD-1單抗獲批，且該藥物屬針對治療嚴重疾病，或降低疾病進展至更嚴重程度且具有未被滿足臨牀需求的藥品。
在這款PD-1新藥獲批上市前，黑色素瘤患者只能選擇用進口藥治療。當時，進口產品“帕博利珠”單抗的價格是每支超過1萬元，年治療費用超過60萬元。而君實生物獲批的新藥價格，初定價是進口藥的三分之一。
中國主管部門在藥品審評方面正在“提速”。這源自2015年8月9日，被醫藥行業視為新中國成立以來最重大的醫藥政策，甚至連全球醫藥產業也為之震動的《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》發佈，意在加速藥審。
上述自媒體文章對另一款單抗藥物也提出異議，“在國內，JS016早在6月7號就獲批開展臨牀實驗。從宣佈開展合作研發到走向臨牀，只用了78天”，暗指速度過快，並推測，“JS016在美國上市之路已經大概率胎死腹中了”。JS016，是一款針對新冠病毒的單克隆抗體注射液。
疫情期間，很多針對新冠病毒的療法和疫苗的研究，普遍明顯提速。比如，某生物公司的新冠疫苗研發中，多組研究人員同步進行毒株篩選、工藝研究、檢定方法建立及驗證，多個程序並聯進行疫苗研製。
原本疫苗也是需要花費數年時間進行驗證的，但今年新冠疫情緊急情況中，短短几個月便能夠進入二期臨牀試驗，速度很快。中國醫藥生物技術協會副會長楊曉明也曾説，疫苗在研發的過程中，企業和藥品監管系統一起，把串聯的評估步驟變為並聯，一邊研發一邊評估。
“新冠藥物開發的註冊審核批准之路，註定非常規。”君實生物戰略與商務拓展負責人範科華説，全球疫情下，把新冠藥物的研發從幾年時間壓縮到幾個月，而且到臨牀試驗的時候，也會有速度上的要求，時間很緊迫。
“2月我們啓動了和中科院微生物所的合作。”範科華説，微生物所的研究要進行產業化，也需要藉助企業去做，公司與微生物所的合作基本上是產學結合的模式。
“獸樓處”文章稱，禮來製藥在美開展了“555+JS016的聯合用藥”，稱這一項組合“甚至連用藥緊急申請都還沒有提交，禮來就宣佈停止了新冠抗體的臨牀研究”。
君實PD-1何時進醫保
頂着中國首個獲批上市PD-1的名頭，投資者最關心的還是今年能否納入醫保。
在2019年的11月的國家醫保目錄談判中，君實生物的PD-1雖然進入談判，但最終沒有入圍。
2020年11月13日上午，君實生物方面稱，PD-1銷售隊伍上半年400—500人，10月底超過700人，去年年終進了800家醫院，今年上半年1300家，10月底目標醫院接近2000家，預計年底總目標醫院超過2000家；跟去年年底比，銷售人員數量翻倍、目標醫院數量翻倍。
今年前三季度，君實生物營收10.11億元，較上年增長91.78%，稱原因在於產品銷售收入、專利許可收入增加。但公司依然虧損，歸屬於上市公司股東的淨利潤約為-11.16億元。
具體而言，特瑞普利單抗銷售收入 6.89 億元，同比增長 30.91%；公司與禮來製藥合作新冠中和抗體項目許可收入，包括首付款 1000 萬美元，里程碑收入 2000 萬美元。
截至11月13日收盤，君實生物當日港股收漲1.3%，報每股42.75港元；科創板則收跌6.22%，收於71.27元每股。
與港股表現不同，君實生物在科創板上市後，至今表現低迷。這也引發投資者不滿，數次質問為何“屢創新低”。
君實生物也數次回應，“創新藥研發是一個漫長而孤獨的過程，海內外創新藥公司股價也常起起落落。莫為浮雲遮望眼，風物長宜放眼量。願我們都能做時間的朋友。”
10月9日有投資者質問，“貴司把公司比作臘梅,但是臘梅能在冬天綻放,傲氣凌人，而貴司的股價高開低走，自從上市以來，這更像沒有太陽的向日葵”。
君實生物回應稱，“不會有永遠的黑夜。”
（《財經》記者凌馨對此文亦有貢獻）
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