推翻百年認知！免疫細胞竟是腫瘤微環境消耗葡萄糖的罪魁禍首！
4月7日，《自然》雜誌在線發表了美國範德堡大學Kimryn Rathmell研究團隊研究成果，這項題為“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”（腫瘤微環境中細胞程序化營養分配機制）最新研究發現或將改變此前認為的在腫瘤微環境中腫瘤細胞具有較高的葡萄糖攝取水平的認識。
研究認為，腫瘤細胞並非此前認為的高代謝葡萄糖的罪魁禍首，而是被稱為巨噬細胞的免疫細胞存在較高葡萄糖高代謝水平。
這一發現顛覆了過去百年來的腫瘤微環境中新陳代謝競爭的普遍觀點，有助開發新的抗癌療法和用於癌症診斷與檢測成像新策略。
癌症新陳代謝的領域在過去20年中確實出現了爆炸式增長，但是基於奧托·瓦博格（Otto Warburg）在1922年發表的這一觀察結果，即癌細胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖。
正常細胞體內，葡萄糖會維持一個平衡狀態，在缺氧狀態時，葡萄糖會轉變為丙酮酸進而轉變為乳酸，當氧含量正常時，丙酮酸會進入三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle, TCA）循環。而腫瘤細胞即使在有氧情況下也不利用線粒體氧化磷酸化產能，轉而利用有氧糖酵解，即瓦博格效應（Warburg effect）。
瓦博格效應代表着腫瘤細胞對葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的轉變，被認為是腫瘤的一大特徵。瓦博格效應內在機制十分複雜，雖近年來研究提出並證實了相應的一些調控機制，依然還有很多疑問亟待解決，因此研究瓦博格效應中關鍵的調控點有助於揭示腫瘤細胞轉移的機制，為腫瘤的靶向性治療提供很好的方向和策略。
腫瘤浸潤的免疫細胞也依賴葡萄糖，而在腫瘤微環境中（TME）中受損的免疫細胞代謝則有助於發生腫瘤細胞逃逸。然而，目前尚不清楚在TME中免疫細胞的代謝是通過細胞內源性程序失調還是通過與癌細胞爭奪有限的營養素而失調的。
該研究在使用PET示蹤劑來定位測量TME中特定細胞亞羣對葡萄糖和谷氨醯胺的訪問和攝取。在腫瘤微環境中，葡萄糖的攝取可以通過FDG（18F-fluorodeoxyglucose）的正電子放射斷層造影技術對腫瘤細胞以及治療的響應進行監測。
研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，分別用於追蹤葡萄糖與谷氨醯胺，在一系列腫瘤細胞模型中，包括結直腸癌、腎癌和乳腺癌細胞中，均發現髓系免疫細胞（主要是巨噬細胞）對葡萄糖的攝取量最高，其次是T細胞和腫瘤細胞。而腫瘤細胞對谷氨醯胺的攝取量最高。研究團隊認為，這是一種普遍現象，並在多種腫瘤類型中同樣存在。
該研究對人類腎癌細胞以及小鼠的皮下MC38腫瘤的軟組織間質液中的營養物質進行檢測發現葡萄糖、谷氨醯胺和乳酸在腫瘤微環境中的濃度與匹配的健康腎組織或血漿中水平類似。但正常細胞與腫瘤細胞的葡萄糖與谷氨醯胺的代謝水平則存在顯著差異。
研究者還通過CD45+標記物將腫瘤微環境中的細胞主要分為CD45-的腫瘤細胞和CD45+的免疫細胞，發現免疫細胞能夠消耗更多葡萄糖。免疫組化與FDG實驗結果發現CD45+免疫細胞的空間分佈並無顯著差異。這表明細胞營養物質的攝取差異並不是由免疫細胞在腫瘤微環境中存在特異性的空間所致。
研究通過進一步對CD45+通過流式細胞分析，分離得到了CD11B+標記的髓系細胞與其他的CD45+的細胞相比，髓系細胞攝取的葡萄糖水平最高。而且在B細胞和T細胞缺陷的小鼠中CD11B+標記的髓系細胞仍然表現出很高的葡萄糖攝取能力，這表明髓系細胞葡萄糖高攝取效率並不通過適應性免疫。
文章指出，此前已有研究表明，哺乳動物中mTORC1支持機體的合成代謝和營養吸收。mTOR（mammalian target of rapamycin），即雷帕黴素受體蛋白，主要的研究集中在哺乳動物。與人類透明細胞腎細胞癌和小鼠MC38和CT26腫瘤中的其他腫瘤細胞亞羣相比，mTORC1通路在腫瘤骨髓細胞中具有更高水平的磷酸化核糖體蛋白（pS6）活性。
因此，研究者進一步研究mTORC1信號通路是否參與到了腫瘤微環境葡萄糖的攝取，通過對小鼠MC38腫瘤進行雷帕黴素處理後檢測腫瘤細胞亞羣攝取營養物質的能力，雷帕黴素是經典的mTOR的抑制劑，能夠同時抑制住通路中兩個大塊頭mTORC1和mTORC2的活性。結果發現顯示雷帕黴素處理會下調pS6水平以及T細胞浸潤性症。這表明，mTORC1信號通路參與了腫瘤微環境代謝。
最近的研究表明，抑制TME谷氨醯胺新陳代謝可以削弱癌細胞的生長，同時增加抗腫瘤免疫力。研究人員假設道，谷氨醯胺的攝取上調可能更優先支持癌細胞的代謝。
在進一步研究腫瘤微環境中細胞對谷氨醯胺以及葡萄糖攝取之間的關係中在V9302處理後細胞中谷氨酰胺的攝取顯著下降，但是腫瘤微環境中所有腫瘤細胞攝取葡萄糖能力都顯著升高，谷氨醯胺的攝取和代謝能積極抑制葡萄糖的代謝；當谷氨醯胺受到限制時，腫瘤浸潤細胞能進入並能夠顯著增加葡萄糖的攝取，因此可以認為，不同腫瘤細胞亞羣的細胞內在程序決定了腫瘤微環境對葡萄糖和谷氨醯胺的攝取。
V-9302具有特異性識別hASCT2並抑制其轉運氨基酸的功能。谷氨醯胺對腫瘤細胞的增殖生長非常重要，它主要由ASCT2等轉運載體輸送到細胞中，而ASCT2在腫瘤中表達經常上調，包括多種實體瘤與血液腫瘤，其在腫瘤中的作用已經成為研究熱點之一。
總之，Kimryn Rathmell研究團隊揭示出不同於以前廣泛認為的癌細胞高度消耗葡萄糖從而通過營養競爭加劇免疫細胞功能障礙的經典觀點，並且此前研究直接比較癌細胞和免疫細胞之間的體內葡萄糖代謝尚未得到可靠定量分析。這項新發現已經明確在腫瘤微環境中不同細胞亞羣對於葡萄糖和谷氨醯胺攝取消耗存在顯著差異。
其中髓系細胞對於腫瘤內的葡萄糖的消耗能力最高，而癌細胞對於谷氨醯胺的吸收則最高，這種獨特的營養分配方式主要是通過mTORC1信號通路以及與葡萄糖和谷氨醯胺代謝相關的基因表達進行調節的。
可以預見，未來這項新發現或將在抗癌療法開發以及腫瘤監測解決方案中發揮重要作用。
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