各個國家都是如何保證罕見病用藥可及性的?
所謂罕用藥，又稱“孤兒藥”，和它治療物件所對應的則是罕見病(相應的，可以稱為“孤兒病”)。關於“罕見病”，根據 WHO 的說法，是指發病率在千分之一以下水平上的一組以遺傳因素為主要病因的嚴重危害生命健康疾病，這裡有 3 個要素不能少：
1. 發病率在千分之一以下。這個數字不太直觀，對比一下，常見腫瘤的發病率與此類似;
2. 遺傳因素是主要病因。說白了，絕大多數患者為先天性的，很小的時候就遭受疾病折磨，這個和腫瘤之類的發生率差不多的疾病是不同的，一定程度上，危害甚至更大;
3. 疾病十分嚴重。換句話說，不治療則致命的可能性極高。
這裡有一點要注意，“罕見病”指的是一組疾病，而不是某一個特定的疾病。按照 WHO 所估算的，全球目前已經明確的有罕見病超過了 6000 種，每一種的發病率都遠遠低於常見腫瘤，比如典型的，先天性纖維蛋白原缺少症，其人群發病率大約僅在百萬分之二這個水平上(Factor I deficiency (Fibrinogen deficiency))。
所以說呢，這類疾病，被普通大眾、醫生、藥企、政府乃至於患者自己所忽視也就理所當然了。但是，一旦明確診斷，這些患者的需求是實打實放在那裡的，他們需要支援、需要關愛、以及最重要的需要治療。情況不算很好，歐洲曾經做過一項調查，結果表明，截止到 2005 年，全球僅有 400 餘種罕見病有明確的治療手段(廣義上的“藥物”——包括化學藥物、血液製品之類的)，也就是說，全球 6000 餘種罕見病，只有 7%有機會體驗接近正常的生活。
往上推 20 年，情況那當然就更不說了。這裡的關鍵是，沒有驅動力促使責任擔當者(藥企為主)應對挑戰。
眾所周知，藥物的研發費用不僅高，而且風險也不好控制。藥企在制訂藥物研發策略時，成本和市場才是最為關鍵的考慮因素。上面我們已經看到了，對於單一病種發病率百萬分之幾水平的罕見病來說，應該說用未來的銷售利潤來抵消研發成本幾乎沒有可能。所以，在常規市場的條件下，藥企肯定會選擇性忽視“罕見病”。對於這個局面，則有必要從政策層面來助推一把力。
那麼這裡，我們從“成本”的角度來考察一下罕用藥的狀況。
首先說到是的藥物上市前成本，這裡只談談外部成本問題，具體來說就是臨床試驗和新藥審批的成本。藥物要順利上市，取決於臨床前試驗結果的可靠性，這種可靠性一般認定是基於統計而非直接觀察的，所以需要有絕對數量的病例來支援。那麼問題來了，罕見病都沒有幾個好麼，很難從“大資料”眼光來解決這個問題好嗎?——等患者數量累積足夠多了，那麼要多少年才能得出結果獲得上市許可呢?黃花菜都涼了!
這是個很現實的問題，怎麼控制這裡的機會成本?那就是“提升效率”。以美國 FDA 為例，各國都有一套符合自身國情的“效率提升大法”，其指導原則就是“加快嚴重、危及生命疾病、罕見病新藥的開發、評價及上市”，即所謂的Fast Track(快速通道)原則。具體內容可以不一而足，但是可以看出，目的都是一致的，配合藥企降低成本、提升效率，以期藥品快速、順利地獲得上市資格。
具體來說，有以下幾種常見的方法：免除特定期(比如 III 期)的臨床試驗;允許採用歷史對照研究的方法等等。
類似 Fast Track 的，還有 Breakthrough(突破性療法)、Priority Review(優先審評)和Accelerated Approval(加速批准)幾種情景。例如獲得 Breakthrough 認定的楊森公司的 ibrutinib 就僅用了 6 個月就完成了審批(中國還在排隊呢，呵呵)，相比之下，crizotinib 的審評，來來回回，差不多用了快 5 年(當然，資料不好看也是一個重要原因，何況用於非小細胞肺癌的藥物多了去了，crizotinib 不算什麼)。
另一方面，從患者可取得性這個成本來說，也有一些保障措施，比如 Parallel Channel(並行通道)，這個說的是試驗中的藥物，未參加試驗的患者也能使用(當然有法律法規的制約)，比如齊多夫定(AZT)這個抗艾滋病的藥物(上世紀 80 年代的時候，艾滋病還算比較“罕見”)，在其正式上市前，大約有 4000 多位患者使用了這個藥物，其利用的正是 Parallel Channel。
Parallel Channel 以外，還有比較特殊的一招，好像沒有特別說法，我就叫它“無害不糾”原則吧，似乎僅見於美國。這個原則是說，只要患者服用的藥物無法證明其有害 / 違法，那麼 FDA 就不會干預。註明的例子來自於 Ron Woodroof，他自行購買(並售賣)未在美國上市的抗艾滋病藥品，被抓後，只是被 FDA 警告，沒有任何後續舉措，反而是這哥們起訴 FDA 要求撤銷藥物審批程式(簡直了…)。這個事情和今日購買白血病藥物的那位中國同胞多像啊(男子幫白血病病友購國外低價藥被訴)，但是我們這位同胞似乎沒那麼幸運(當然壓力之下，也就不了了之了)…
然後說道所謂的孤兒藥獨佔(Orphan Drug Ex-clusivity)概念，這個是非常特例的專利保護制度。我們知道，藥企對其研發的藥物享有若干年的獨佔權(智慧財產權，專利)，此後則市場放開，任何有能力的企業都能防止生產同類藥品。比如大家所熟知的藍色小藥丸，也即輝瑞公司的偉哥，其專利過期後，國內白雲山藥廠立即推出了“金戈”。但是那麼對於罕用藥，則不受這一傳統專利保護制度的制約，其具有所有的專利若干年 + 孤兒藥獨佔 N 年的優勢(各國不同)。不難看出，這招是從經濟利益上保護原研者，鼓勵其開發罕用藥的。
接著還有稅費保護制度，以孤兒藥為例，以其上市為節點，稅費優惠政策最長可以前探 3 年，後延 15 年，按高值計算，最多可以減免上市前成本的 70%，而且這還不管專項補助資金。
以上是對國外狀況的概述，那麼這些內容是如何起源的呢?這個可以追溯到 1983 年，這一年誕生了孤兒藥保障法律的祖宗——美國《孤兒藥法案》(Orphan Drug Act of 1983)。在我瞭解的範圍內，這個法案應該是全世界第一個用於保障孤兒藥研製、研究、銷售的法律規範性檔案。
這裡要提醒大家的是，這個法案本身(包括後續其他國家的相關法律)並不是用來強制藥企行為的，相反則是用來約束政府機構給到相關藥企以一系列優惠措施的(降低成本、提高效率)。
這個法案規範了“臨床研究資助、藥物審批程式加速、專利保護期限延長、減免稅費”等一系列程式。它甚至規定必須成立專門的罕見病辦公室，由其負責制訂罕見病名單，凡被列入其中的疾病會得到各種政策傾斜。甚至，其頒佈時，還遭到了一些保險公司的抵制，因為它規定：任何商業保險公司不能拒絕罕見病患者的投保。後來，基於壓力，改成罕見病患者需每年比一般人多支付若干美金就可以使用任何藥物，所有費用由保險公司承擔。
最介於牛 A 和牛 C 之間的是，它規定，媒體宣傳罕見藥(美國允許 hardcore 的藥物廣告)、罕見病知識和相關援助專案，不得收取廣告費用。我勒個去……
歐洲的情況略有不同，關於罕用藥立法，其落後美國約 20 年，2000 年時才由歐盟通過了《罕見病治療藥物管理規定》，當然歐盟們，貌離神合的，這個統一規制下的“規定”其實並不好使，具體我們可以看看歐盟中流砥柱的德國是腫麼搞的。
首先是，德國的社保不區別對待任何疾病，雖然也有自付段，但是超出部分(基於一套判斷指標)，是有機會被免除的。其次，良心的是，對於罕用藥，如果國內沒有，則可以從國外購買，費用依然納入醫保。非但如此，德國政府還設立有特別的罕見病基金，如國家年金、特殊疾病津貼、子女津貼等，這些對於罕見病患者來說，簡直是關愛至極。
當然啦，關於藥物研發這塊，歐盟和具體的每一個國家，好像都沒有美利堅厲害。2013 年年底，歐洲委員會出於“為加強罕見病和罕見病治療藥物的研究”的目的，達成了成員間共識，承諾加強成員國間罕見病專案的合作，鼓勵各成員國制定針對罕見病的國家衛生政策及政策指南，至少姿態是妥妥的。
看來歐美，看我們亞洲。
從亞洲角度來說，關於罕用藥 / 罕見病，日本絕對是良心國家。日本是全亞洲第一個擁有罕用藥專門法律的國家，這一點甚至領先於歐洲。1993年，日本厚生勞動省正式實施《罕見病用藥管理制度》，對臨床研究的資金資助、藥物註冊優先審批、延長再審查期限、臨床藥物研究費用減免稅等多個方面進行規範，以此鼓勵罕見病用藥的開發。第一三共、武田、安斯泰來、大冢…都有專門的罕用藥組。還有哪個亞洲國家，有那麼多世界級藥企呢(世界 50 強藥企之內)?這個和法律環境也有關係的吧?
此外在日本，《罕見病用藥管理制度》還明確罕見病患者會直接得到政府補助，收入越低，則補助越多…喪心病狂的是，沒有經濟收入的患者政府所有費用全包。
日本特例?OK，那麼看看臺灣。
與歐洲相同，臺灣是在 2000 年頒佈了《罕見疾病防治及藥物法》，同時還出臺了《罕見疾病醫療補助辦法》等配套法律，對罕見疾病治療補助的申請、支付、審查管理都有明確的規定。其中，《罕見疾病醫療補助辦法》的規定，臺灣政府對罕見遺傳病患者使用的藥物及維持生命所需的特殊營養品費用施行全額報銷。對於其他醫療費用，則按實際發生額的 70%予以支付，當然啦，低收入患者有機會全額報銷。
而對於藥物的研發來說，則主要體現在費用減免和稅收優惠上，基本上罕用藥的行政費用是普通藥物的 1/5 水平。最最最關鍵的是，臺灣認可 FDA 的藥物，只要 FDA 認可上市的藥品，無需複雜的本土臨床試驗即可上市銷售。理論上第一天美國上市的罕用藥，第二天就能在臺灣銷售。
上面我說的都是發達國家 / 地區，發展中國家都不怎麼強!我承認，阿富汗、伊拉克、巴基斯坦兄弟都哈沒有罕用藥法規。不過，也有靠譜的。
巴西吧，算是 brick 五兄弟之首了，其國內藥企也不給力，不過它有專門的《罕見病福祉法》，其中規定罕見病患者可以申請新藥治療——即使新藥還未透過藥監部門批准。對於治療罕見病的罕用藥，則留有專門的審批程式，便於快速透過。值得注意的是，從 2003 年開始，巴西劃定了集中罕見病，作為聯邦報銷物件，意思是這些罕見病患者的藥品費用可以全額報銷。
那麼會不會有公司擅自停止罕用藥的生產呢?可以說，基本沒有!一方面是法律的制約(各種各樣的企業責任法)、另一方面其實我之前已經說了，就是在那麼多優惠政策 / 補貼的保護下，企業開發罕用藥不賺錢的可能是很低的。相反，大家可以看到，也多越多的國際級藥企正在投入罕用藥的研發過程中來——因為常用藥的市場其實已經趨於飽和，且隨著分子技術、基因工程的進步，針對罕見病的罕用藥的開發其實成本相比先前已經低了很多，藥企不可能忽視這一片“藍海”的。
當然，對於發病率極低的某些罕見病，確實依然存在無人開發藥物的窘境，這個呢，我認為是另外一個問題了，歡迎大家討論。