巫蠱之禍是漢武帝在位後期發生的一個重大的政治事件，也是他晚年昏聵的一個標誌。巫蠱是一種巫術。當時的人們認為使巫師祠祭或以桐木偶人埋於地下詛咒被詛咒者，被詛咒者就有災難。
公元前92年漢武帝在建章宮看到一個男子帶劍進入中龍華門。漢武帝懷疑他不是尋常的人便命人抓住他。但是沒有抓住這個男子。漢武帝徵調三輔地區的騎兵對上林苑進行大搜查並下令關閉長安城門進行搜尋，十一天後解除戒嚴。巫蠱事件開始出現。
丞相公孫賀的夫人衛君孺是衛皇后的姐姐，公孫賀因此受到寵信。公孫賀的兒子公孫敬聲接替父親擔任太僕。他不遵守法紀擅自動用北軍軍費，事情敗露後被捕下獄。這時漢武帝正詔令各地緊急通緝陽陵大俠客朱安世，公孫賀就請求漢武帝讓他負責追捕朱安世來為他兒子贖罪，漢武帝批准了他的請求。後來公孫賀將朱安世逮捕。朱安世笑著說：丞相就要禍及全族了！他從獄中上書朝廷揭發公孫敬聲與陽石公主私通。他得知漢武帝將要前往甘泉宮就讓巫師在漢武帝專用的馳道上埋藏木偶人詛咒漢武帝。
朱世安的這個上書讓公孫賀被逮捕下獄。經調查罪名屬實，公孫賀父子二人都死於獄中並被滅族。陽石公主和皇后衛子夫所生的另一個女兒諸邑公主以及衛青的長子衛伉也被殺。衛氏在漢廷內部的政治盟友也因此損失殆盡。這件事過後漢武帝任命涿郡太守劉屈氂為丞相併封他為澎侯。
這時方士和各類神巫很多都聚集在長安，他們大多以左道旁門的奇幻邪術迷惑眾人。一些女巫還進入宮中，教宮中的美人躲避災難的辦法：在每間屋裡都埋上木頭人，進行祭祀。她們因相互妒忌爭吵時就輪番告發對方詛咒皇帝，漢武帝就將被告發的人處死。後宮妃嬪宮女以及受牽連的大臣被殺了數百人。
漢武帝有一次在白天小睡，夢見了有好幾千木頭人手持棍棒想要襲擊他，他霍然驚醒。從此他感到身體不舒服，精神恍惚。江充覺得自己與太子劉據和衛皇后有嫌隙，他害怕漢武帝去世後自己會被劉據所殺就告訴漢武帝：他的病是因為有巫術蠱作祟造成的。有了之前的那些事和他的那個夢漢武帝就相信了江充的話，他派江充負責查出巫蠱案。
江充率領胡人巫師到各處掘地尋找木頭人並逮捕了那些用巫術害人和自稱能見到鬼魂的人。又命人事先在一些地方灑上血汙，然後對被捕之人進行審訊。將那些染上血汙的地方指為他們以邪術害人之處並強迫他們認罪。百姓們人心惶惶都相互誣指對方用巫蠱害人。從長安到各郡國因此而死的有數萬人。
漢武帝年事已高，他經常懷疑周圍的人都在用巫蠱詛咒他。而那些被逮捕治罪的人無論真實情況如何誰也不敢訴說自己有冤。江充窺探出漢武帝的疑懼心理便指使胡人巫師檀何言稱：宮中有蠱氣，如果不將這蠱氣除去，皇上的病就不會好。漢武帝讓江充進入宮中，直至宮禁深處。甚至毀壞了皇帝的寶座，挖地找蠱。漢武帝又派按道侯韓說、御史章贛、黃門蘇文等協助江充。
江充先從後宮中漢武帝已很少理會的妃嬪的房間著手，然後依次搜尋一直搜到皇后和太子宮中。江充揚言：在太子宮中找出的木頭人最多，還有寫在絲帛上的文字，內容大逆不道，應當啟奏漢武帝。
劉據非常害怕漢武帝處罰他就問太子少傅石德應當怎麼辦。石德害怕自己是太子的老師而受牽連便讓劉據假傳聖旨將江充等人逮捕下獄，徹底調查清楚他們的陰謀。此時漢武帝在甘泉宮，劉據打算前往甘泉宮請罪來減小自己的罪過。但江充卻抓住劉據的事逼迫甚急，劉據想不出別的辦法就按著石德的計策行事。
劉據派門客冒充漢武帝的使者逮捕了江充等人。劉據親自監殺江充，罵道：你這趙國的奴才，先前擾害你們國王父子，還嫌不夠。如今又來擾害我們父子！說完就將江充手下的胡人巫師燒死在上林苑中。
劉據將一切都報告了衛皇后，然後調發馬車運載射手，開啟武器庫拿出武器，又調發長樂宮的衛卒。長安城中一片混亂，人們紛紛傳言：太子造反。蘇文逃出長安來到甘泉宮向漢武帝報告了這件事！
漢武帝聽後說道：太子肯定是害怕了，又憤恨江充等人所以才發生這樣的變故。漢武帝派使臣召劉據前來，使臣不敢進入長安，回去報告說：太子已經造反了，他要殺我，我逃了回來。漢武帝聽後大怒。他給丞相頒賜印有璽印的詔書命令他緊守城門，不能讓叛軍衝出長安城！
漢武帝從甘泉宮返回來到長安城西建章宮，他徵調三輔附近各縣的軍隊歸丞相兼職統轄。劉據也派使者假傳聖旨，將關在長安中都官獄中的囚徒赦免放出讓少傅石德和門客張光等人分別統轄。又派長安囚徒如侯持符節徵發長水和宣曲兩地的胡人騎兵前來會合。
侍郎馬通受漢武帝派遣來到長安，得知此事後立即前去追趕將如侯逮捕並告訴胡人：如侯帶來的符節是假的，不能聽他調遣！然後帶領胡人騎兵開進長安。他又徵調船兵楫棹士，交給大鴻臚商丘成指揮。
劉據來到北軍軍營門外將護北軍使者任安召出，給他符節命令他發兵。但任安拜受符節後卻返回營中閉門不出。劉據帶人回去將長安四市的市民數萬人強行武裝起來。他們到長樂宮西門外遇到丞相劉屈氂率領的軍隊。雙方會戰五天，死亡數萬人，鮮血像水一樣流入街邊的水溝。民間都說太子謀反，所以人們不依附太子，丞相一邊的兵力在不斷加強。
不久劉據就兵敗南逃到長安城覆盎門。司直田仁率兵把守城門，他覺得劉據與漢武帝是父子關係，不願逼迫太急，所以劉據得以逃出城外。漢武帝派宗正劉長和執金吾劉敢攜帶他下達的諭旨收回皇后的印璽和綬帶，衛皇后自殺。
漢武帝回到了長安，他將跟隨劉據發兵謀反的門客一律按謀反罪滅族。各級官吏和兵卒被劉據挾迫謀反的一律放逐到敦煌郡。
漢武帝憤怒異常，群臣感到憂慮和恐懼不知如何是好。壺關三老令孤茂上書漢武帝為劉據辯解。漢武帝看後知道自己聽信了別人的讒言，但還沒有公開赦免劉據。
劉據向東逃到湖縣，隱藏在泉鳩裡。這家主人家境貧寒，經常織賣草鞋來奉養劉據。劉據有一位以前相識的人住在湖縣，聽說很富有。劉據就派人去叫他，但是訊息洩露。地方官前來圍捕劉據，劉據自己估計難以逃脫便回到屋中，緊閉房門，自縊而死。新安縣令史李壽跑上前去將劉據抱住解下。主人與搜捕劉據的人格鬥而死，二位皇孫也一同遇害。
公元前90年官吏和百姓以巫蠱害人罪相互告發的經過調查發現多為有不實。此時漢武帝也知道太子劉據是因被江充逼迫，惶恐不安才起兵誅殺江充，他並不是要謀反。正好守衛漢高祖祭廟的郎官田千秋又上奏章為劉據鳴冤。漢武帝此時也聽說了太子死亡的訊息憤怒異常就下令將江充滿門抄斬，將蘇文燒死在橫橋之上。曾在泉鳩裡對太子兵刃相加的人最初被任命為北地太守，後來也遭滿門抄斬。漢武帝憐惜劉據無辜遭害就修了一座思子宮，後來又在湖縣建了一座歸來望思之臺。天下人聽說了這件事後都很悲傷。
公元前90年內侍郭穰密告丞相劉屈氂夫人詛咒漢武帝，並與貳師將軍李廣利共禱祠，他們想立昌邑王為帝。後來劉屈氂被腰斬於東市，他的妻子則是梟首華陽街，李廣利妻子被捕。李廣利當時正在前線打仗，他得知訊息後倉促出擊匈奴，兵敗後投降，後來在衛律的運作下被殺。
公元前88年參與鎮壓太子的馬通與親近江充的兄長侍中僕射馬何羅因江充被滅族而心懷恐懼，他們合謀持刀進入漢武帝臥室行刺，但是被金日磾發覺搏拘，最後被處死。
漢武帝死後幼子劉弗陵登基，這就是漢昭帝。漢昭帝早逝無子，霍光等人於是立漢武帝之孫劉賀，劉賀登基不久因為品行惡劣又被霍光廢掉。霍光立了戾太子劉據唯一倖存的孫子劉病已為帝，漢朝帝位回到劉據的後裔手上。
巫蠱之亂是漢武帝晚年昏聵的充分體現。他先是誤信江充等人的讒言掀起了巫蠱之亂，最終逼反了太子。然後他又真的以為太子要謀反而導致太子死於外地。最後他知道真像後又不顧一切的屠殺那些和這件事有牽連的人，導致很多西漢上層政治人物被屠殺，李廣利也率軍投降了匈奴！這三個過程全是昏招，西漢由此開始由盛轉衰，盛世不再！劉據的死讓漢武帝多年培養的接班人計劃落空，朝中大臣也多受誅連導致後來的霍光專權。
不過還好漢武帝最終醒悟了。巫蠱之禍兩年後漢武帝下達罪己詔，開始反思並調整他的執政策略。同時減少軍事行動將注意力更多轉向富民。但是這些彌補都無法改變這件事對西漢造成的創傷。在漢武帝死後西漢慢慢向深淵滑落，幾十年後滅亡！漢武帝對西漢的滅亡負有不可推卸的責任！