秦二世聽信趙高的讒言，冤殺李斯，這就為趙高專權除去了最後一個障礙。不久，秦二世就任命趙高為丞相，自己整天在後宮，大小事務皆由趙高負責處理。此時，劉邦和項羽的農民軍已經開始了對章邯軍的反攻，但秦二世依舊被矇在鼓裡，盡情地在後宮享受人生。
公元前207年，項羽統帥的諸侯聯軍在鉅鹿擊潰了章邯、王離率領的秦軍主力，大將蘇角被殺，王離被俘，章邯被打得潰不成軍，不得不向朝廷上書請求增援。
在章邯軍潰退的同時，項羽軍以銳不可當之勢，沿黃河向關中大舉進發，而劉邦一軍在順利攻破武關後，也由南往北向咸陽挺進，咸陽城危在旦夕。
此時的秦二世還沒有意識到事態的嚴重性，直到他收到了章邯戰敗向朝廷求援的訊息，才如夢方醒。但他無愧於昏君的稱號，接下來他做了兩件事，直接加速了秦朝的滅亡，也葬送了自己的身家性命。
得到章邯戰敗的訊息後，秦二世不問緣由不想對策，而是先派使者前去指責章邯無能。章邯十分驚恐，就派部下司馬欣趕回咸陽，一方面向秦二世解釋情況，一方面向朝廷請求增派援軍。但司馬欣到咸陽後，秦二世依舊在後宮，趙高對司馬欣也拒不接見，司馬欣感覺不妙，怕趙高會嫁禍於他，就急忙逃出了咸陽。趙高立即派人追趕，但沒有追上。
司馬欣回到章邯那裡後，向章邯報告了自己的遭遇和所見所聞，章邯意識到事態的嚴重，外有項羽不斷進攻，內有趙高從中作梗，自己堅持下去也難逃一死，權衡利弊之後，章邯決定率軍向項羽投降。
這次事變，顯然加速了秦朝的滅亡。試想，如果秦二世和趙高能對章邯好言撫慰，增派援軍，項羽和劉邦的行動就會大大受阻，秦朝或許還能多存在幾日。畢竟，章邯手裡還有二十萬久經沙場的生力軍。
章邯投降後，項羽和劉邦率領大軍如入無人之境，迅速向前推進，勢力不斷壯大。此時趙高也害怕了，他怕秦二世會降罪於他，就以生病為理由，不和秦二世見面。但秦二世似乎還沒有得到章邯投降的訊息，依舊在後宮花天酒地。
有一天，秦二世出去打獵，有人誤入上林苑，秦二世就將其射殺了。趙高聽說此事後，就派他的女婿閻樂假惺惺地向秦二世報告此事，然後他趁機對秦二世說：“天子無故賊殺不辜人，此上帝之禁也，鬼神不享，天且降殃，當遠避宮以禳之。”此時的秦二世依舊對趙高言聽計從，乖乖地搬到了望夷宮，殊不知，此時的趙高已經有了弒君之心。
秦二世移居後，不斷有人報告咸陽的形勢，秦二世聽後十分震驚，就派人責問趙高。趙高讓秦二世移居偏遠的望夷宮，就是為了方便把他殺掉。秦二世的責難更堅定了趙高的決心，因為從地位上講，秦二世的一句話就足以致趙高於死地，因此趙高決定先下手為強。
趙高找來自己的女婿咸陽令閻樂和弟弟郎中令趙成，說出了自己想殺掉秦二世另立新君的想法：“上不聽諫，今事急，欲歸禍於吾宗。吾欲易置上，更立公子嬰。子嬰仁儉，百姓皆載其言。”二人當即表示贊同。
密謀妥當後，他們便立即展開行動。
趙成以郎中令的身份詐稱宮中有賊人闖入，讓身為咸陽令的閻樂發兵追捕，閻樂率軍直奔望夷宮，將門口的侍衛們全部抓了起來，然後質問他們：“賊人入瞭望夷宮，你們怎麼不制止？”侍衛小心回答說：“這裡到處都有人把守，賊人不可能進來啊。”不由侍衛多說，閻樂就下令將他們全部殺死了。
閻樂率軍直入宮內。宮內的太監、小吏等，見了這些刀尖滴血計程車兵，嚇得抱頭鼠竄，少數想要抵抗的人都被亂箭射殺，宮中一時間血肉橫飛，慘不忍睹。秦二世從來沒見過這樣的陣勢，嚇得目瞪口呆，癱軟在地。當趙成與閻樂進來時，他才明白是二人作亂，既驚又怒，急忙喊左右護駕，但這些人早已被嚇破了膽，四散而逃了，只剩一個小太監還在他身邊。
秦二世慌忙後退，逃到了內室中。突然，他發瘋似的抓住小太監，歇斯底里地吼道：“公何不早告我？何至於此！”小太監說：“正因為我沒有告訴你，我才活到了今天。否則，早就被殺死了，哪能活到現在。”
說話間閻樂就衝了進來，開口便說道：“你這個無道暴君，搜刮民膏，殘害無辜，天下人人得而誅之，事到如今，你自己看著辦吧！”這是示意秦二世自盡。但秦二世到現在還不知道趙高是這場政變的主謀，竟然問：
“我可以見一見丞相嗎？”“不行！”“那給我一個郡王當可以嗎？”閻樂搖搖頭。“萬戶侯總行了吧？”閻樂依舊搖頭。胡亥絕望了：“只要能保住性命，做百姓也行！”閻樂不耐煩了，便說：“我奉丞相之命為天下剷除暴君，無論你怎麼說我也不會上報的，你還是快快自裁吧！”
面對凶神惡煞的閻樂，面對全副武裝計程車兵，面對一件件血跡未乾的兵器，胡亥知道自己的生命已經到了盡頭，於是拔劍自殺，結束了他可悲、可憐、可恨的一生。
據司馬遷的記載，胡亥死後，閻樂向趙高報告了這一訊息。趙高這樣輕而易舉地就殺掉了秦二世，覺得很得意。他拿起秦二世的玉璽，徑直走向龍椅，想嚐嚐做皇帝的滋味，但“左右百官莫從”，“上殿，殿欲壞者三”。趙高以為是“天弗與，群臣弗與”，於是就放棄了自己做皇帝的打算。
這段記載，後人杜撰的可能性更大一些。從趙高後期的活動來看，他可能在心裡想過這個問題，但並不敢付諸行動。因為以當時的形勢，無論誰做皇帝都會死在起義軍的刀下，倒是做奴才活命的可能性更大一些。
閻樂劇照
於是，趙高按照之前的商議，召集了皇室成員和王公大臣，將玉璽交給子嬰，立子嬰為新君主。但趙高對子嬰說：“秦故王國，始皇君天下，故稱帝。今六國復自立，秦地益小，乃以空名為帝，不可。宜為王如故，便。”面對秦朝的力量大大削弱的現實，子嬰接受了趙高的建議，取消帝號，複稱秦王。
趙高還對子嬰說，要先齋戒，然後在宗廟召見群臣和皇室成員，最後才能正式接受玉璽，加冕為秦王。
對趙高提出的要求，子嬰表示會一一照辦。但他心裡明白，趙高這次擁立他和上次擁立胡亥的目的是一樣的，都是想扶植一個傀儡，自己獨攬大權。一來子嬰不願再重蹈胡亥的覆轍，二來他曾耳聞目睹趙高的種種罪行，早就有了除掉趙高的想法，因此他欣然答應趙高的一系列要求，目的就是為剷除趙高爭取必要的時間。
子嬰找來自己的兩個兒子，對他們說：“趙高在望夷宮殺害了胡亥，他怕朝臣對他群起而攻之，才沒自己做皇帝而是立了我。我聽說趙高和楚軍已經串通好了，想要將我們秦宗室滅掉。而今趙高讓我齋戒完了就去宗廟，一定是想在宗廟將我宗室全部殺掉。如果我稱病不去，趙高必然會來催我，他要來了，我們一定要趁機殺了他。”
按照趙高的計劃，五天之後就是子嬰正式登基的日子。但到了那天，子嬰稱病，堅持不去。事情果然不出所料，趙高便連續派人來請子嬰到宗廟接受群臣拜見，子嬰堅持不去。幾次三番之後，趙高不耐煩了，就親自去請子嬰。他不知其中有詐，大搖大擺地進了子嬰的住所，語帶指責地說：“宗廟重事，王奈何不行？”
子嬰本來就是要殺趙高的，看到趙高這種囂張跋扈的態度，更是怒從中來，二話不說，拔劍直刺趙高。趙高毫無防備，一時嚇得不知所措，被子嬰一劍刺中心窩，當場斃命。
乾淨利落地處理掉趙高後，子嬰立即召集王宮大臣，宣佈趙高的罪狀，將趙高及其三族誅殺。從子嬰誅殺趙高及其對後續事務的處理來看，子嬰幾乎沒有遇到多大阻力就順利地將趙高集團剿滅，由此也可以看出趙高的確是壞事做盡，失盡了人心。
著名詩人北島在其名作《回答》中這樣寫道：“卑鄙是卑鄙者的通行證，高尚是高尚者的墓誌銘。”趙高的一生，是卑鄙的一生，也是靠著卑鄙不斷高升的一生，完美地詮釋了“卑鄙是卑鄙者的通行證”這句話。
趙高從一個身份卑微的太監，透過博得始皇的好感，升為中車府令。而後又不斷討好胡亥，獲得了兩代君王的信任。後來，他又策劃沙丘之謀，把胡亥變成了傀儡，“挾天子以令大臣”，先後害死扶蘇、蒙恬、李斯等有可能使秦朝轉變發展模式的肱骨之臣，徹底敗壞了秦朝政治，把秦國推向了萬劫不復的深淵。
子嬰雖然殺掉了趙高，但產生趙高的土壤他沒有也不可能剷除。明代大思想家王夫之在看了趙高的所作所為之後，寫下了一篇感慨之言，大意是說：“小人對國家的危害，比敵國和內部叛民對國家的危害要大得多，而且小人是很難防範的，因此歷代小人輩出。”他雖然認識到了趙高這類小人的巨大危害，但把小人輩出的原因歸結為君子難防小人，就顯得缺乏說服力了。
事實上，趙高是集權專制的政治模式導致的必然結果，因此，秦朝的趙高倒下了，歷朝歷代都有趙高站起來。只要專制制度在，就容易滋生自高自大、唯我獨尊的統治者，就容易產生善於溜鬚拍馬、阿諛奉承的小人。而且，後來的歷史發展也證明，這兩者都是“子子孫孫無窮盡也”。
在趙高及其同黨的禍害之下，秦國早已病入膏肓，子嬰雖然殺死了趙高，但面對遍地的起義烽火，任誰也無力迴天了。
