查士丁尼大帝(公元527—565年在位)統治期間是東羅馬帝國（又稱拜佔廷帝國）最鼎盛的時期，帝國的版圖西至西班牙，東至兩河流域，甚至還一度從哥特人手中奪回了義大利。但在這位偉大的君主死後，東羅馬帝國由盛轉衰。過去的史書稱，是查士丁尼大帝以其窮兵黷武的政策掏空了國庫。然而東羅馬帝國的衰落實際上還有更深層的原因，瘟疫的流行正是其中之一。
公元513年以後，帝國境內多次發生洪水、地震和災荒，逃難的人群、混亂的局勢和低劣的環境衛生條件成了大瘟疫滋生、流行的溫床。公元542年，就在查打尼大帝統治下的東羅馬帝國日益鼎盛之時，一場史無前例的大瘟疫突然爆發，並殃及了君士坦丁堡。
這場瘟疫所造成的災難性後果遠遠超過了公元前5世紀30年代的雅典大瘟疫和公元2世紀80年代發生在羅馬帝國的安東尼大瘟疫，其空前的死亡人數只有14世紀席捲歐洲的黑死病可與之比肩。
這場大瘟疫首先在埃及的培琉喜阿姆附近爆發，然後沿兩條路線從發源地向外傳播：一條是沿尼羅河向亞歷山大里亞和埃及其他地區傳播，另一條則沿著埃及邊緣傳到巴勒斯坦，然後從那裡蔓延到全世界。
據史書記載，病人感染瘟疫之後，首先會突發低燒，出現幻覺，可能會看到魔鬼、幽靈一類的幻象，但此時皮膚顏色沒有變化，也沒有出現炎症。長時間的低燒會使人軟弱無力，精神不振。發病當天或次日，患者的腹股溝、鼠蹊、腋窩、耳朵側面以及大腿處的淋巴結開始腫脹。此後的病情發展則因人而異，有些人嗜睡，難以進食，在缺乏照料的情況下，就會併發營養缺乏症而導致死亡；另一些人則精神錯亂，根本無法入睡，他們在幻覺中認為末日將至，出現狂躁反應，或在地板和床上翻滾，或當街狂呼，自殘肢體，或絕食而死。而這些還只是疫病的第二期症狀。
當疫病發展至三期，患者腫脹的淋巴結開始腐爛化膿，一些人感覺疼痛難忍，也有人因
為精神失常而忘記了肉體的痛苦。而淋巴結腐爛也僅是三期症狀的表現之一，還有更加可怕而致命的症狀：有些病人的身上出現了扁豆狀的黑色小膿皰，並在短時間內導致死亡。除此之外，出現其他症狀的患者都有一定倖存的機率，儘管連醫生也不曉得他們是怎樣活下來的：這些病人的淋巴腫塊中長著一種疔，腫塊長到一定程度時，疔變得十分敏感，裡面的膿液就會自行排出，這時病情就會好轉，呈現出恢復健康的跡象；而那些腫塊則依然保持原狀，同時出現潰爛，腫塊始終不化膿的人，大腿就會變得乾瘦，但即使這樣，也有病人活了下來，只是由於他們舌頭受到了感染，所以康復後會留下口齒不清、語無倫次、發音困難等後遺症。但如果孕婦得上這種病，倖存的可能性幾乎為零，有的因流產而死，有的則在生產時死亡。
當時那些經歷過這場大瘟疫的基督教史學家都認為這場災難是一次“天譴”，是“上帝對人類罪行的懲罰”。但15個世紀後的今天，我們應該以科學的態度對其做出解釋。根據那些作家所描述的症狀，公元542年流行的大瘟疫應該是腺鼠疫，或稱腹股溝淋巴結鼠疫，只不過這場發生在君士坦丁堡的鼠疫是一種比較複雜的型別。
在瘟疫侵襲君士坦丁堡的3、4個月內，死亡人數每天都在不斷上升，從5，000增加到10，000人，但各種記載都沒有明確指出該城在大瘟疫期間死亡的總人數。瘟疫首先出現在貧民區，然後擴散到富人區。起初，只有窮人的屍體被到處亂拋，後來即使是顯貴之家也出現暴屍數日無人埋葬的現象。面對這種情況，查士丁尼皇帝命令塞奧佐羅斯負責安排處理屍體和救濟患者的工作。賽奧佐羅斯盡忠職守，將皇帝從國庫中的撥款分發給市民，在資金不夠時，他還動用自己的財產救濟民眾。他組織人力不斷挖坑深埋那些無人認領的屍體，當城內再也無處掩埋時，人們登上了金角灣的錫卡要塞，向城外的荒野拋屍，並很快形成一個巨大的屍堆。日子一久，屍體發出的腐臭隨風吹遍全城，令城中居民痛苦不堪。而同時期的耶路撒冷和其它城市同樣也面臨如何處理屍體這一最重要的問題。
人們為了防止自己暴屍野外成為鷹鷲的食物，出門時都在項鍊和手鐲上掛上證明自己身份的標籤。最後為了解決瀰漫全城的屍臭，查士丁尼命人在金角灣加拉大挖了許多巨大的深坑，以埋葬死屍。據稱每個大坑可以埋下70，000具屍體。
爆發在公元542年的這場大瘟疫造成東羅馬帝國乃至整個地中海世界的人口大量減少。據相關統計，公元7世紀初，地中海世界的人口總數僅相當於上世紀初的60%。東羅馬帝國至少有1/3的人口死亡，農業勞動力嚴重短缺，而軍隊則同樣面臨兵源嚴重短缺的窘境。
東羅馬帝國是一個農業大國，但因為人口大量減少和耕畜的大量死亡，致使糧食在收穫季節無人收割，從而在帝國境內出現了饑荒。一些病人的死亡並不單純是因為疾病，更主要是因為缺少食物，以致飢餓而死。手工業的工匠全都停止了工作，放棄了交易，整個城市陷於癱瘓狀態，原本繁華的君士坦丁堡完全變成一座死氣沉沉的城市。
大瘟疫對軍隊的影響也很大，疫病流行時正值帝國對波斯人作戰期間，大量士兵病倒、死亡使得軍隊作戰連連失利。後來波斯和其他的蠻族人也都受到瘟疫的襲擊，導致雙方不得不被迫停戰。瘟疫造成兵源大量短缺，繼而加快東羅馬帝國軍隊的蠻族化程序。查士丁尼發動的一系列對外戰爭本就消耗了大量的人力資源，這場瘟疫無疑更是雪上加霜。在查士丁尼大帝的統治後期，帝國之內幾乎找不到可以服兵役的人了。
這場瘟疫來得真不是時候，多少年來，東羅馬帝國的皇帝一直將收復西羅馬帝國的失地作為自己崇高的歷史責任。當時帝國國勢強盛，雄心勃勃的查士丁尼正準備令羅馬帝國昔日輝煌重現世上，多年的夢想即將在他眼前變為現實時，這場疾病將所有的輝煌與榮譽齊齊葬送了。疫病的大規模爆發生生改變了東羅馬帝國曆史程序，東羅馬帝國的中興之夢化為泡影。這次鼠疫繼續肆虐了半個世紀，引起的饑荒和內亂，徹底粉碎了查士丁尼的壯志雄心，也使東羅馬帝國元氣大傷，走向崩潰。