本文來源：時代商學院 作者：孫沐霖
時代商學院研究員 孫沐霖
近年來不少未盈利醫藥企業成功登陸科創板，但益方生物科技（上海）股份有限公司（以下簡稱“益方生物”）要成功登陸科創板，恐存在較大障礙。
12月2日，科創板上市委對益方生物上市進行現場審議，益方生物被暫緩表決。
資料顯示，益方生物的保薦機構是中信證券，保薦代表人為楊沁、褚曉佳。此次IPO，益方生物擬募資24.09億元，其中19億元用於新藥研發專案，其餘5.1億元用於總部基地建設專案。
【概述】
時代商學院發現，在IPO前夕，益方生物實控人江嶽恆、代星及副總經理張靈曾低價入股益方生物並在2個月後高價轉手套現。令人疑惑的是，益方生物作為一家尚無產品上市的創新藥研發企業，卻將自己研發進度最快的產品對外授權給競爭對手貝達藥業（300558.SZ），並因此捲入貝達藥業股東的專利與商業秘密糾紛，也有可能因此導致IPO折戟。
益方生物的這筆“買賣”至今僅拿到了5530萬元，若其並未將BPI-D0316產品對外授權於貝達藥業，或許也不會捲入這些專利與商業秘密糾紛中。時代商學院認為，這無疑是一場“虧本買賣”，益方生物與貝達藥業的合作是否存在貓膩？
12月22日，時代商學院向益方生物發函詢問，23日收到益方生物回覆，其堅持表示與貝達藥業的合作是一種高效、互利、共贏的產品開發和商業化安排。
實控人低價入股，2月後10倍高價轉手
公開資料顯示，益方生物是一家聚焦於腫瘤、代謝疾病等重大疾病領域的創新型藥物研發企業，前身為益方有限，2013年，由雅本化學（300261.SZ）實際控制人汪新芽100%控股的新餘科盈投資管理有限公司（原名“蘇州大盈投資諮詢有限公司”）和江致勤共同出資設立。
2015年至2016年期間，汪新芽對外轉讓部分股權，變動完成後，王耀林和代星合計間接持有益方生物63%股權並取得控制權，汪新芽及其他雅本化學人員合計間接持股37%。
目前，王耀林透過香港益方、YAOLINWANGLLC控制益方生物24.76%股份，江嶽恆透過YUEHENGJIANGLLC控制益方生物5.8316%股份，代星透過XINGDAILLC控制益方生物4.45%股份。王耀林、江嶽恆、代星合計控制益方生物35.03%股份，為益方生物的實際控制人。
值得注意的是，江嶽恆2012年至2018年曾任雅本化學副總經理，2014年至2016年期間，益方生物向雅本化學採購研發服務，江嶽恆是雅本化學研發服務的專案負責人。2017年，江嶽恆以0.0001美元/股的價格低價入股益方生物，間接取得益方生物8.46%的股權，交易交款為331.97美元。
證監會在問詢函中也對江嶽恆作為雅本化學員工低價入股益方生物並實施控制的合理性進行質疑。益方生物表示，江嶽恆低價入股系受王耀林、代星邀請加入，與江嶽恆個人意願匹配，其承諾未來會加入發行人核心研發團隊並認購開曼益方的股份，因此具備合理性。
時代商學院認為，江嶽恆作為雅本化學的專案負責人向益方生物提供研發服務，本質上是一種醫藥研發外包服務（CRO），而醫藥CRO企業研發人員低價入股客戶企業並非行業慣例。
此外，2020年7月，香港益方（益方生物控股股東）以2.29元/1元註冊資本的價格，向12個受讓方轉讓益方有限（益方生物前身）合計67.7%股權。其中，香港益方向江嶽恆（YUEHENGJIANGLLC）轉讓8.24%股權，向代星（XINGDAILLC）轉讓6.37%股權，向張靈（LINGZHANGLLC）轉讓0.95%股權。
2020年9月，江嶽恆、代星、張靈三人將部分股份轉讓給另外四家機構，其中江嶽恆轉讓0.46%，代星轉讓0.36%，張靈轉讓0.09%。時隔僅兩個月，三人的轉讓價格迅速上漲至3.52美元/1元註冊資本，約合人民幣22.4元/1元註冊資本，是二個月前受讓價格的10倍以上。資料顯示，張靈是益方生物的副總經理和首席醫學官，與益方生物實控人江嶽恆、代星三人低價入股再快速高價轉手套現。
一年虧損超10億，對外授權產品合理性存疑
招股書顯示，益方生物無一產品上市，2018—2021年上半年，益方生物僅在2019年實現營業收入5530萬元，淨利潤分別為-1.03億元、-9498.59萬元、-10.53億元、-1.67億元。
益方生物目前有3個核心在研產品和1個已對外授權的在研產品。
其中，核心產品包括用於治療高尿酸血癥及痛風的尿酸鹽轉運體1（URAT1）抑制劑“D-0120”、用於治療乳腺癌的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）“D-0502”、用於治療非小細胞肺癌、結直腸癌等其他多種癌症的KRASG12C抑制劑D-1553。
益方生物對外授權的產品是主要用於治療非小細胞肺癌的第三代EGFR抑制劑“BPI-D0316”（甲磺酸貝福替尼），從研發程序來看，BPI-D0316是益方生物在研產品中進展最快的產品，目前已完成了二線治療的II期註冊臨床試驗，招股書預計BPI-D0316將於2022年獲得上市批准。
值得注意的是，益方生物這款商業化進展最快的BPI-D0316產品卻選擇在II期臨床與貝達藥業合作研發。2018年12月28日，貝達藥業釋出公告，表示與益方生物就D-0316（即BPI-D0316）專案進行合作，貝達藥業將向益方生物支付首付款以及後續研發里程碑款項合計2.3億元，以及產品上市後的銷售里程碑款項及約定比率的銷售提成費。
所謂“合作研發”似乎更像是一種“買賣”。貝達藥業將作為BPI-D0316新藥上市申請人，擁有在合作區域內銷售、生產BPI-D0316原料藥及產品的獨家排他權利，貝達藥業有權選擇一個或多個第三方生產商來實施其生產產品（包括原料藥）的權利。而益方生物不具備該藥品批件署名權，也不能作為該藥品上市申請人。也就是說，BPI-D0316從II期臨床開始，產品研究、開發、商業化、製造、使用、市場推廣以及銷售均由貝達藥業負責，益方生物可獲得里程碑款項和銷售提成費，這樣幾乎等於賣掉了該產品線。
益方生物在招股書申報稿中，仍將BPI-D0316列為核心產品，但證監會三輪問詢反覆質疑其將BPI-D0316產品對外授權後仍披露為核心產品管線的理由是否充分，益方生物才在上會稿中將該產品移出核心產品管線。
對於為何選擇與貝達藥業合作研發的問題，益方生物表示，透過產品權益轉讓或授權等模式可於產品研發階段即產生收益和現金流，同時降低公司研發和經營風險。這是一種高效、互利、共贏的產品開發和商業化安排。
但通常而言，醫藥企業尋求與研發服務外包商合作，合作模式是由益方生物承擔費用，研發成果權利歸益方生物所有，而益方生物與貝達藥業的合作模式卻大相徑庭，這並不符合醫藥CRO行業慣例。
貝達藥業在一定程度上也是益方生物的競爭對手。貝達藥業招股書顯示，其第四代EGFR-TKI抑制劑（BPI-361175）和EGFR/c-MET雙特異性抗體(MCLA-129)已獲得IND批准，均為治療EGFR突變肺癌的新一代靶向藥。新一代EGFR抑制劑，是在原有的技術基礎上改良更新，可獲得更優的治療效果，同時也意味著可能實現更好的銷售績效。
益方生物選擇將自主研發的第三代EGFR抑制劑對外授權，一定程度上也意味著放棄了在EGFR抑制劑領域的進一步發展。此外，貝達藥業的產品管線也包括KRASG12C抑制劑(BPI-421286)，與益方生物的D-1553產品存在一定的競爭。
令人疑惑的是，益方生物左手透過對外授權減少研發支出，右手卻對王耀林(YaolinWang)、江嶽恆(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)4名研發人員進行超8億元的股權激勵。2018—2021年上半年，益方生物的研發費用金額分別為9592.18萬元、1.33億元、1.01億元和1.48億元，其中股份支付費用金額分別為1036.93萬元、3008.10萬元、8.17億元和1007.16萬元，股份支付費用佔研發費用的比例分別為10.81%、22.69%、81.11%和6.78%。
捲入專利和商業秘密糾紛
貝達藥業為何要與益方生物“合作研發”呢？時代商學院發現，貝達藥業作為第一代EGFR抑制劑埃克替尼的研發企業，也擁有自主研發的第三代EGFR抑制劑BPI-15086，該產品IND獲批時間比BPI-D0316要早一年，然而，貝達藥業與益方生物達成合作後便暫停了BPI-15086的研發。貝達藥業表示，主要是因為BPI-D0316專案比BPI-15086專案更有競爭優勢。
時代商學院認為，貝達藥業所謂的“更具競爭優勢”可能是法律風險較低，貝達藥業或在試圖透過對外購買產品“合作研發”以規避專利侵權風險。
貝達藥業是BetaPharmaInc.（簡稱“美國倍而達”）的子公司，2019年7月，貝達藥業釋出公告表示，美國倍而達於2014年向貝達藥業出具了避免同業競爭的承諾函。美國倍而達唯一股東及其實際控制人DonXiaodongZhang全資控制的上海倍而達藥業有限公司（簡稱“上海倍而達”）研發了與貝達藥業相互競爭的產品，2016年4月該產品的臨床申請獲中國藥品監督管理部門受理。貝達藥業要求停止研發同業競爭產品BPI-7711並賠償10億元。
倍而達與貝達藥業的專利糾紛中，益方生物也被牽扯其中。2020年12月，上海倍而達向上海智慧財產權法院針對益方生物、貝達藥業提起專利申請權權屬糾紛案。上海倍而達訴稱，益方生物和貝達藥業以非法手段不正當地獲得其技術，並擅自就相關技術向國家智慧財產權局提交了申請號為201910491253.6、發明名稱為“嘧啶或吡啶類化合物、其製備方法和醫藥用途”的發明專利申請。
2021年3月，美國倍而達對益方生物、江嶽恆（YuehengJiang）和律師WanshengLiu24提起關於BPI-7711化合物的商業秘密盜竊訴訟。
益方生物表示，BPI-D0316並不落入涉案專利申請的權利要求保護範圍，上海倍而達案不應影響BPI-D0316的上市和銷售。而美國倍而達案件中並不涉及到BPI-D0316產品，因此，美國倍而達案件的結果並不直接影響BPI-D0316產品在美國及其他合作區域外的研發、生產與銷售。
益方生物、江嶽恆相關專利和商業秘密糾紛也成為了證監會的關注重點，不僅在三輪問詢函中反覆提到，在12月2日對益方生物的現場問詢中仍表示質疑，根據現場審議結果，益方生物被暫緩審議，未能成功過會。
一般來說，IPO首發申請被暫緩表決，說明企業出現了有可能影響上市的問題，而這個問題並不是審議會議當場能夠解釋清楚的，或者當場的解釋並不能讓發審委或上市委信服。按照《上海證券交易所科創板股票發行上市稽核規則》和《上海證券交易所科創板上市委員會管理辦法》，擬IPO企業暫緩審議時間不超過二個月，時代商學院認為，若益方生物二次上會，專利和商業秘密糾紛問題仍可能成為其過會的“攔路虎”。如果益方生物並未將BPI-D0316產品對外授權於貝達藥業，或許也不會捲入這些專利與商業秘密糾紛。
研發不確定性風險大，盈利遙遙無期
對於創新藥研發企業而言，一款藥物從研發到上市通常需要耗費十年以上時間，在藥物早期探索、臨床前研究、臨床試驗、審批上市這四個階段的任一階段出現較大失誤，只能推倒重來。新藥研發四個階段中，臨床試驗階段是耗費資金最多也是淘汰率最高的。
益方生物申請科創板上市，選擇的是第五套標準，根據《上海證券交易所科創板股票發行上市稽核規則》第二十二條第二款第（五）項規定的上市標準：預計市值不低於人民幣40億元，主要業務或產品需經國家有關部門批准，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫藥行業企業需至少有一項核心產品獲准開展二期臨床試驗，其他符合科創板定位的企業需具備明顯的技術優勢並滿足相應條件。
證監會在問詢函中要求益方生物論述其是否具備持續盈利能力，是否滿足“市場空間大”等上市條件及其依據，若剔除BPI-D0316產品計算，是否繼續滿足第五套上市標準和科創屬性相關要求。
除去對外授權的BPI-D0316產品，益方生物另外3個在研產品中，研發進度較快的是尿酸鹽轉運體1（URAT1）抑制劑D-0120，處於Ib/IIa期臨床試驗階段；用於治療ER陽性乳腺癌的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）D-0502，目前處於I期臨床階段；用於治療非小細胞肺癌、結直腸癌等其他多種癌症的KRASG12C抑制劑D-1553處於I/II期臨床階段。
也就是說，益方生物核心產品數量較少且尚處於早期研發階段，研發進展和結果存在較大的不確定性風險。
例如，痛風藥物的研發普遍存在不同程度的安全性風險，與益方生物在研產品D-0120相同靶點的已上市藥物暴露出眾多安全性問題，如苯溴馬隆在歐洲因其有引起爆發性肝壞死的案例而被退市、FDA黑框警告使用雷西納德會增加腎衰竭的風險，已於2019年2月在美國停止銷售。
綜合來看，預計益方生物未來仍需持續較大規模的研發投入用於在研專案，若益方生物成功上市，其未盈利狀態將持續存在且累計未彌補虧損可能繼續擴大。
《上海證券交易所科創板股票上市規則》第12.4.1條規定：“根據本規則第2.1.2條第五項市值及財務指標上市的公司（簡稱研發型上市公司）自上市之日起第4個完整會計年度起，最近一個會計年度經審計的扣除非經常性損益之前或者之後的淨利潤為負值且營業收入低於1億元，或者追溯重述後最近一個會計年度扣除非經常性損益之前或者之後的淨利潤為負值且營業收入低於1億元，本所對其股票實施退市風險警示。”
這意味著若上市第四年後，若益方生物仍無法實現盈利，將面臨退市的風險。
【參考資料】
《貝達藥業港股上市招股說明書》.披露易
《艾力斯招股說明書》.上交所
《益方生物招股說明書及問詢函回覆》.上交所
《2020年中國EGFR抑制劑行業概覽：三代藥物之間的角力》.頭豹研究院