人民日報健康客戶端記者 譚琪欣
5月2日,兩款國產新藥出海折戟的訊息引發了業界廣泛關注。
當天,和黃醫藥和君實生物先後披露,已收到美國FDA關於旗下創新藥上市申請的回覆信,對外公告中,美國FDA分別駁回了君實PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫藥索凡替尼的獲批申請,前者被要求進行一項質控流程變更,後者被拒的理由則更“嚴峻”,FDA表示其“已有的臨床資料不足以支援獲批”。
受此訊息影響,5月2日,和黃醫藥開盤即下跌超22%,此後保持波動下跌趨勢,截至5月4日收盤,報收12.38美元/股,跌幅達19.51%。
中國本土藥企今後再探“出海”路,應該怎麼走?
和黃醫藥官網圖。
國產新藥再遭拒背後:單一中國資料缺乏代表性
“這個結果其實並不意外。美國藥品監管FDA的監管體系並不支援單一的中國資料。”5月5日,一位不願具名的國內創新藥企負責人告訴人民日報健康客戶端記者。
公開資料顯示,索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑,在2020年12月30日已經在我國獲批上市,用於治療晚期非胰腺神經內分泌瘤患者,並於2021年6月獲批第二項適應症,用於治療晚期胰腺神經內分泌瘤。2021年,在經過醫保談判之後,索凡替尼成納入中國醫保目錄。
作為我國第一個獲批用於治療NET(直腸神經內分泌腫瘤)的自主創新藥,世界上第二個治療非胰腺NET的靶向藥物,索凡替尼來頭並不小。2019年至2020年間,索凡替尼曾先後獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格。2021年6月,索凡替尼在美提交的新藥上市申請獲得受理,這一訊息曾讓和黃醫藥的一路上揚,如今不到一年,局面已大不相同。
是什麼讓索凡替尼出海受阻?據和黃醫藥釋出的公告,美國FDA給出的答覆稱目前基於兩項成功的中國Ⅲ期實驗以及一項美國橋接研究的資料包,尚不足以支援藥品在美國獲批。
“這一決定背後的影響因素有多重,但最主要的還是資料的問題。美國FDA極為關注的是申請方提交的創新藥物臨床資料,是否能夠體現這一藥物具有‘滿足當前美國本土甚至世界範圍內未被滿足的臨床需求’的潛力。”中山大學醫藥經濟研究所所長宣建偉告訴記者。
這並非首次國產新藥因“單一中國資料”出海被拒。今年2月,美國FDA腫瘤藥物諮詢委員會(ODAC)拒絕批准信達生物/禮來共同開發的PD-1單抗。ODAC認為,除了信達生物的試驗缺乏臨床資料多樣化之外,也未能達到美國FDA的知情同意標準。
在更早之前,2021年12月,萬春醫藥的普那布林也被卡在單一臨床試驗結果,根據披露的資料,普那布林87%的患者臨床資料來源於中國,因此美國FDA要求其進行第二項試驗。
上述創新藥企負責人向記者解釋,美國藥監部門在審評資料時,第一道門檻是‘代表性’,即申請人提供的臨床試驗資料是否與當前美國病人群組情況相吻合,因此國際多中心的臨床試驗難以避免。其次,臨床試驗的設計和最終結果非常重要,在已有同類產品競爭的情況下,該藥必須證明在有效性、安全性以及病人獲益率上具有明顯優勢,對照組試驗應首選當前美國的疾病標準療法,有必要時應開展頭對頭試驗。
“同時,在申請上市的過程中,就試驗的設計以及資料的代表性合理性等問題,申請方必須時刻與藥監部門保持溝通,這在申請上市的過程中是很容易被忽略但非常關鍵的策略。”上述創新藥企負責人告訴記者。
從挫折中學習成長:差異化的創新能力是出海成功的關鍵
“全球化是我國創新藥企在成長過程中的自然選擇,但國產新藥出海,不能過度依賴仿製創新及僅在中國本土市場所取得的資料以及成就,研究及申報程式要全面符合美國藥品監管的體系要求,意味著創新企業要大量地投入到臨床研究中。”宣建偉認為,最終是否能成功,指向的則是一個我國創新藥企無法迴避的問題:是否具備產品綜合價值差異化的創新能力。
事實上,我國創新藥不乏出海成功的樣本。2019 年11月,百濟神州研發的首個國產 BTK 抑制劑澤布替尼獲得美國 FDA 批准上市,實現中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”,這一訊息一度讓醫藥圈為之沸騰。兩年後,2022年2月,傳奇生物宣佈其原創CAR-T產品在美獲批的訊息再度刷屏醫藥圈,訊息公佈後,傳奇生物在納斯達克的股價大漲超過12%。
記者查詢公司公告發現,澤布替尼的首次獲批基於兩項臨床試驗的有效性資料,分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206,以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003,值得注意的是,BGB-3111-206佇列中復發難治套細胞淋巴瘤患者的完全緩解率數值達到59%,高於當時已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支援傳奇生物的CAR-T產品最終獲批的則是一項1b/II期國際多中心試驗,經臨床多重治療後的復發及難治性多發性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注,最終結果顯示,疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%。
米內網圖。
根據米內網資料統計,目前至少有13款國產新藥向美國FDA提交了上市申請。在接下來的出海之旅中,百濟神州及康方生物旗下的兩款PD-1產品備受關注,兩款PD-1上市申請已獲受理,且根據百濟神州公告,其PD-1產品上市申請結果預計會在今年7月11日公佈。
排著隊拿著“出海”號碼牌的國產創新藥企們會迎來怎樣的結局?上述創新藥企負責人告訴記者,隨著科學技術的發展,醫藥創新的水平水漲船高,美國FDA的藥品監管規則也在不斷調整收緊中,但監管的最終目標始終未變,即如何將有效的資源留給能填補臨床空白的創新,藥企要做的是努力找到與監管目標的交集,欲速則不達,不一樣的選擇,一定會帶來不一樣的命運。
根據和黃醫藥的公告,和黃醫藥將積極與美國當局保持合作以評估其反饋意見,繼續推動索凡替尼的上市申請;另據君實生物公告,預計今天夏天會重新提交上市申請。
“中國新藥出海道阻且長,行則將至。個人不認為現在的暫時受挫會演變成為一個惡性迴圈,反而認為,無論是國內創新藥企業還是資本都會從‘失敗’中學習成長。在以往的經驗中,無論是藥企還是資本都會更青睞‘me-too’的快速跟進產品而容易放棄需長期投入具更高風險的‘first-in-class’及能填補臨床未滿足需求的產品,但我相信,經過這些挫折之後,二者都會變得更加冷靜以及目光長遠,創新藥品以及創新藥企的大浪淘沙難以避免。”宣建偉說。