出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜檢視中國
恆瑞醫藥的“出海”神話沒能打動投資者。
延續昨天的跌停，4月26日恆瑞醫藥報收27.74元/股，總市值1770億元，相比2021年底6100億元的高點，已經跌到了腳踝。
上週五恆瑞醫藥突擊發布了2021年年報和2022年一季報，從資料上看一個比一個慘。不過，昔日“研發一哥”已經打好了預防針，藥劑還是“創新”“研發”——2021年該公司研發投入62億元，創下新高；銷售人員削減近4000人，增加研究人員約700人，在歐洲和日本都建立起了研發團隊……
在此之前，恆瑞醫藥副總經理、全球研發總裁張連山還接受媒體採訪，透露恆瑞醫藥的“長期主義”計劃，官網更是直接亮出了“打造跨國製藥集團”的野心。
然而實際上，從恆瑞醫藥的2021年年報看，過去一年裡，備受青睞的創新藥銷售額下滑，反而是被“嫌棄”的集採藥品有亮眼表現。
可以看到，該公司主打產品中，有三個品種的銷量在逆勢大漲，其中第二批集採中標的紫杉醇白蛋白，銷售總量達到213.33萬瓶，按照其中選價格780元/瓶計算，總銷售額已經達到16億元，相比2018年1400多萬元，市場已經增長了100%以上。
產銷量情況分析表
來自：恆瑞醫藥2021年年報
從中國製藥企業之光，到一步步失去投資者信心，恆瑞醫藥讓更多人體會到，什麼叫沒有“至暗”只有“更暗”。而在他們的遠大抱負之下，潛在的支柱已經顯現。
“續命”良藥
創新藥的“藍圖”雖然令人振奮，但是“燒錢”的專案，而集採中標藥品換回來的，可是真金白銀的現金流。在今天創新藥融資遇冷的情況下，“現金為王”已成為共識，對於身處其中的藥企，這些錢是足以續命的。
從恆瑞醫藥2021年年報看，僅第三批和第五批集採的14個藥品就拿回了63億元，加上紫杉醇白蛋白拿回的16億元，集採仿製藥支撐起了79億元市場。這些錢也讓恆瑞醫藥有底氣一口氣將研發投入加碼到超62億元，還佈局海內外的研發管線。
其中，紫杉醇白蛋白又具有特殊性。該產品仿製難度更高，原研藥佔據了市場主導，恆瑞醫藥的產品在國內第三個上市，已經失去了市場先機。集採幫助這個產品，市場規模迅速躥升。
根據恆瑞公開資訊，2019年該產品全國銷售量只有65.79萬瓶，到2021年，已經突破了213萬瓶，帶來了16億元以上的收入，且仍有增長趨勢。
無論恆瑞醫藥承認與否，被“嫌棄”的集採為其提供著關鍵的給養，甚至可以說是“生命線”。
在恆瑞的創新藥發展“藍圖”中，集採中標的紫杉醇白蛋白，也佔據了一席之地，聯合卡瑞利珠、法米替尼、吉西他濱、吡咯替尼/帕託珠單抗等治療腫瘤方案，都在推進研究中。
這意味著，無論口頭上怎麼說，恆瑞已經越來越重視集採，也更重視集採產品聯合採購、開發，都是不爭的事實。特別是，與紫杉醇白蛋白這一類的首仿、難仿及改良型新藥。在年報中，該公司也在強調，這類產品將成為仿製藥市場未來的增長點。
實際上，國家藥品集採低價背後，是企業產能、生產效率、成本控制，以及供應鏈把控等綜合能力的比拼。行業人士認為，未來集採只有頭部企業才能參與。
從龍頭企業的經驗看，集採以價換量，也確實是一個市場先機。沒有上市的製藥巨頭，揚子江藥業、齊魯製藥都在這一領域發力。
不得不說，雖然是靠仿製藥起家，但是恆瑞醫藥對外形象一直是專注研發的傳統藥企。從這個意義上講，“研發一哥”的名頭也正在成為恆瑞醫藥的“偶像包袱”。這或許也是他們面對集採未能沒能及時、果斷作出反應的原因。
從觀望到勢在必得
在2021年的年報中，恆瑞醫藥不厭其詳地描述了創新藥版圖，以及研發方面的巨大投入。
而針對集採仿製藥，只提到了2018年集採以來，該公司一共28個品種名列其中，有18個品種中選。
談及收入情況，也只是說2020年11月份開始執行的第三批集採，該公司有6個仿製藥涉及，銷售收入總共19億元，同比下滑了55%；2021年9月份陸續進入執行階段的第五批集採涉及的8個產品營收44億元，同比下滑了37%。
這樣的表述，也直指這些產品是導致營收、利潤下滑的真兇。
事實上，這也在一定程度上，反映出了恆瑞醫藥對集採的態度。
從官方公佈的資料來看，從第一批國家藥品集中帶量採購，也就是“4+7”試點擴圍之時，恆瑞醫藥在是否跟進集採就十分猶豫。在首批集採中，他們只有厄貝沙坦和鹽酸右美託咪定兩個產品被納入其中。
從結果看，厄貝沙坦以次高價中選，大品種鹽酸右美託咪定直接丟標。後者是恆瑞醫藥銷量最大的產品。2009年該藥在國內率先上市後，銷售額連年增長，到2018年佔到了全國市場的81%，年貢獻8億元以上營收。
然而在擴圍之時，這個大品種卻沒能及時透過一致性評價，連下場競爭的機會都沒有。揚子江藥業的產品中選價格133元/支，而當時，恆瑞醫藥這個品種，在地方採購價是最低已經可以壓到123元/支。
這也意味著，恆瑞有實力，但是對集採仍然持觀望態度。要知道，揚子江藥業的鹽酸右美託咪定早在2018年就已經通過了一致性評價。而恆瑞對如此重要的大品種，卻並不積極推進一致性評價。
從第一批集採到第五批集採的報價情況看，恆瑞醫藥對集採的態度逐漸發生變化。虎嗅梳理發現，在前四批集採中，恆瑞醫藥的中標價格普遍在中間價位或最高價位，丟標的情況幾乎在每一次集採中都會出現。
注：根據公開資料整理，歡迎批評指正。
儘管以較高價格中選，也體現報價的智慧，但是對比齊魯製藥、四川匯宇等藥企的篤定，恆瑞醫藥也確實沒有表現出勢在必得的勁頭。
恆瑞醫藥對集採的態度是遲疑、觀望，甚至是很“嫌棄”的。
早在2019年10月份，在一次行業會議上，恆瑞醫藥創始人孫飄揚就曾透露，已經砍掉了大批在研仿製藥專案，將轉向創新藥。儘管當時，創新藥在恆瑞醫藥的營收中，只佔到了不到15%的份額。
按照孫飄揚回憶，恆瑞醫藥的發家史中，放棄“一片賣一分錢，賺一釐錢”的普通藥品，轉向毛利率更高的領域，本來就是其重要的成功經驗。
集採將仿製藥利潤大幅壓低，這也意味著，這一賽道再沒有快速增長的財富故事可講。“（靠這些藥）累死也無法改變現狀”，孫飄揚曾經這樣評論早年生產的利潤低的產品。這也可以從側面解釋，恆瑞對集採的態度。
而這實際上也是剛剛經歷過“黃金十年”，習慣了背靠“以藥養醫”邏輯，憑藉高毛利“躺贏”的中國藥企的普遍心態。畢竟在以往的藥品集中招標採購中，藥品“降價死”的案例太多了。
對恆瑞來說，沒能及時轉變觀念，對集採嫌棄、觀望，後果是慘烈的。據藥渡統計，首批集採失標的鹽酸右美託咪定，市場迅速被蠶食，不到一年佔有率下降了30%，收入減少3億元以上。
到第五批集採，恆瑞的態度已經開始有所改變。這一輪報價中，恆瑞給出了三個最低價，但是還是丟了兩個合計年入超18億元的大品種。2021年第四季度執行後，僅丟標的兩款造影劑，恆瑞醫藥就直接減少了約3.6億元的收入。
更重要的是，相比中選產品微利，在集採納入公立醫院考核之後，未中選產品也面臨被“一刀切”直接踢出醫院、徹底失去市場的風險。
超62億鋪的路能走通嗎
恆瑞醫藥研發投入62.03億元到底花在哪裡了。
恆瑞醫藥在年報中一口氣公佈了188個在研專案。其中在研中，仍然是用代號表示的，就有100多項，還有19項研究是在海外的研究。這些管線除了肺癌、肝癌等腫瘤，還囊括了銀屑病、強直性脊柱炎、糖尿病、阿爾茲海默病等眾多領域。
恆瑞疾病領域佈局
來自：恆瑞醫藥2021年年報
時下炙手可熱的賽道，如激酶抑制劑、抗體藥物偶聯物（ADC ）、腫瘤免疫、激素受體調控、DNA 修復及表觀遺傳、支援治療等都有涉及。
可以看到，2018年恆瑞醫藥投入較大的品種除了PD-1等少數metoo類創新藥，其餘絕大部分還是仿製藥。而到2021年，不僅已有10多個First-in-class、Best-in-class雙/多特異性抗體在研，而且還建立了7個技術平臺，覆蓋ADC、AI-分子設計、基因治療等。
恆瑞醫藥的主要技術平臺
來自：恆瑞醫藥2021年年報
有行業協會負責人接受E藥經理人採訪時指出，恆瑞醫藥的這些平臺已經基本囊括了新興的技術，可能還有更多不知道的平臺。“恆瑞如果想孤注一擲地去做一個東西，可能全中國也沒人能做得過他”。
從2021年10月恆瑞醫藥研發日上，剛剛回歸的董事長孫飄揚對創新和國際化的定義，他們已經做好“脫胎換骨”的準備。
除了探索全新靶點、充分發掘在研靶點在多種適應症的潛力，探索全新適應症，圍繞具體疾病領域佈局多種不同作用機理的產品，以及多種平臺技術支援深度研究，甚至構建海外團隊之外，他們也不排斥透過加強與生物醫藥公司的合作，license-in等方式，來完善產品結構。
原國家藥監局首席科學家何如意也曾表示，就中國醫藥行業發展階段來說，license in是快速補充管線的一種方式。恆瑞醫藥的管線中也有3個此類產品，都具有創新性和突破性。
不過，在巨大改變的同時，行業也注意到，恆瑞醫藥的研發管線中，不僅大多是跟隨式的研究，選擇的靶點比如HER2-ADC、CD20，也還是競爭者較多的領域。海外管線也有類似的問題。PD-L1/TGFβ等靶點已有海外巨頭失利在前，能否突圍成功還是存疑。
總體來說，行業人士認為其管線背後仍有路徑依賴之嫌。
在30多年的發展中，恆瑞在小分子領域已經逐漸形成了“短期快速跟進”式的獨特打法。
有行業人士告訴虎嗅，一般原研創新藥剛進入二期臨床，恆瑞的仿製專案就已經啟動了。這一策略幫助恆瑞搭建起了一個由首仿品種、metoo類新藥等組成的產品體系。以先發優勢，快速佔據了市場。
前述提到的鹽酸右美託咪定，是恆瑞2009年在國內率先推出，最高年銷售額超過7億元。
2021年年報中提到的碘佛醇注射液、酒石酸布托啡諾，都是首仿藥，銷售額都超過億元。根據年報公開資料測算，僅酒石酸布托啡諾在公立醫院的銷售額就在10億元左右。
此外，鹽酸左布比卡因、依託咪酯注射液、鹽酸艾司氯胺酮、吸入用七氟烷、吸入地七氟烷和格隆溴銨，以及釓布醇注射液等，都是恆瑞醫藥的首仿產品。
2015年，藥品審評審批制度改革之後，恆瑞醫藥也在嘗試將這種方法移植到大分子、創新藥研發領域。
雖然也成功推出了紫杉醇白蛋白、PD-1等重磅產品，但是先發優勢已經不再明顯。紫杉醇白蛋白在首仿之爭中敗給石藥、PD-1上市時間更是遠遠晚於君實生物和信達生物。
客觀事實是，2018年以來，中國醫藥市場環境發生了急劇的變化，更多融入國際市場的結果是，“拿來主義”已經不再適用。
從宏觀上看，隨著藥品審評審批速度加快，進口原研藥進入市場的速度更快，留給企業的視窗期更短。而且創新藥研發的比拼已經進化到了藥品開發能力、速度，以及靶點選擇差異化的新時期，沒有研發基礎的本土藥企要跟跨國藥企、創新藥同臺競技，勝算幾何？
同時，中國已經不再缺醫少藥，反而還開始過剩，為了改善這一問題，而誕生的集採、醫保談判等新規，也都將市場引向對恆瑞等傳統藥企不利的方向。
此外，技術+人才，是恆瑞醫藥尋求突破的基礎。從年報情況看，2021年恆瑞的研發團隊規模已經增加到了5400多人，相比2018年的3000多人，幾乎擴增了一倍。研究團隊已經建到了美國、歐洲和日本等國。
儘管如此，核心研發人員的流失，還是給其後續研發走向增加了不確定性。特別是，在前不久，該公司的首席醫學官鄒建軍離開並加入了君實生物。她2015年加入，實際上為恆瑞創新藥研發打下了基礎。
她在任期間，推動7款創新藥、17個新適應症獲批上市，包括硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠單抗、氟唑帕利、海曲泊帕乙醇胺、達爾西利、恆格列淨。此外，還有3個產品——PD-L1、AR、DPP-4，在審評中，預計在2022年獲批上市。
不利的環境、更具創新能力的競爭者，加上license-in環節的屢次失準，核心高管的離職，恆瑞的“老辦法”還能不能奏效，是否可以推演到海外市場，都還是未知數。
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