本文來自微信公眾號：深藍觀 （ID：mic-sh366），作者：鄭潔、秘叢叢，編輯：王晨、高翼，頭圖來自：視覺中國
2022年7月，中國創新藥在經歷了幾年的輝煌期、創造了百億、千億市值的公司和個人的造富神話後，迎來了一波長達半年多、且不知何時結束的寒潮。
一位在世界頂級藥企工作的製藥界科學家，就在這個時刻，諮詢回國近20年的學弟——這位學弟也是2000年前後回國、最早那批締造中國創新藥輝煌的科學家之一。這位經歷了傳統藥企的創新藥研發、參與Biotech公司，後來又轉做投資，幾乎見證了中國創新藥發展歷史的學弟，給了他一個在常人看來不合時宜的建議：“如果你想做藥，現在回國，是最好的時機。”
學弟補充：“如果想要淘金，現在回國，可能已經錯失了最容易賺錢的兩個時機。”
第一個時機是一部分2010年前後回來的海歸，基本上是2018年、2019年港股18A或者是科創板上市後，他們和投資人套現賺一大筆；
第二個時機是，在創新藥泡沫時期，在Biotech高估值高融資的過程中，一些聰明人把老股高價賣掉，也賺了一筆。
雖然那個時候回國的海歸，有的可能還會掉進兩個坑裡：一個沒有趕上第一波上市、去年下半年港股18A上市的Biotech，遭遇港股大跌，合夥人之一抱怨“股票賣不掉，一天交易額度才幾萬港幣”，而且新的管線燒錢速度驚人，如果產品沒有殺出來，那麼上市也無濟於事；還有前幾年估值高但沒上市的Biotech，管線靠license in，現在估值腰斬，上市無望。
而現在，當泡沫被擠壓後，整個行業趨於冷靜，不會有什麼管線都想碰、瘋狂擠進來的同行，不會有各種推著你往前跑的投資人，也不會有被市場動輒炒到天價的明星科學家和專案。這個時期的行業會篩選出誰真正想做創新藥而不是想只參與造富神話的人。
近一個月，以信達、榮昌、康方為代表的生物創新藥上市公司股價從底部大幅回升，給過去一年冷清的創新藥二級市場帶來不少暖意，這也從側面印證了資本市場那句老話：沒有永遠的低估，也沒有永遠的景氣度。問題在於，對於一個行業，你到底是是看十個月，還是十年？
一、創新藥發展路徑開始清晰
6月，君實、貝達紛紛傳來定增的新進展。君實擬定增近40億，貝達擬向實控人募資不超過10億元，在創新藥遇到資本冷潮時，這樣規模不算小的募資讓業內泛起了一些疑惑。
“這算是逆勢擴張嗎？”一位醫藥BD的資深人士表示，目前大家日子確實緊張了不少，“一些‘血不夠厚’的Biotech賬上的錢不夠兩年了。”
同時，也有二級市場的投資者擔心這種定增價效比不高，對此言辭激烈，“這是要一條路走到黑，還是飛蛾撲火？”
自2012年成立後，和其他Biotech一樣，君實至今尚未盈利，主要靠融資來維持研發和運轉。但去年開始，投資人手縫收緊，一級市場融不到資金，有投資人從股價方面指出，擬募資近40億元不一定到時候就能募到近40億，“主要還是看最後價格多少，（目前）二級市場分歧很大”。
市場開始手背向下，跟Biotech談起了回報率。
而從君實公告來看，這次募資的用途去向主要依然是新藥研發。據君實6月19日的公告，募集資金總額不超過39.69億元，其中，36.71億元用於創新藥研發專案，2.98億元用於君實生物總部及研發基地專案。
由於已經進入了偏後期臨床階段，在佔“大頭”的創新藥研發專案中，JS001的後續境內外研發和相關研發是佔比最大的。其中JS001 後續境內外研發專案擬佔用募資約8.65億元，JS001聯用JS004境內外III期臨床研發專案擬佔用募資約8.65億元，JS001聯用JS006的境內外臨床研發專案擬佔用募資約5.05億元。
JS001，從編號上能看出這就是君實正式推出的第一款藥特瑞普利單抗，這是君實從成立以後投注心血最多的產品，也是中國首個獲批的國產PD1。
在國產PD-1獲批前，大家對於它的想象是數百億的大市場。但藥的發展也要考慮到歷史程序，首個國產PD-1在2018年底獲批後，湊巧趕上了政策大變動、競品左右夾擊、價格一再滑水，加之去年君實商業化團隊較為動盪，特瑞普利單抗的銷售情況並不如預期，2021年銷額縮水一大半約4.12億，遠不及同在醫保目錄的信達信迪利單抗和百濟神州替雷利珠單抗的同期銷額。
當資本市場“愁雲一片”、特瑞普利單抗銷售遇挫的背景下，君實繼續募資加碼JS001和其聯合用藥研發，這通常被解讀為諸多Biotech研究PD-1各種聯用新打法，為的是“打包賣會賣貴點”，落點在突破國產PD-1的商業化困局上。
突破銷售瓶頸確是創新藥企加碼研發PD-1聯合用藥的動機之一，但在一位Biotech創始人看來，這不是PD-1問題的本質。
“有大家都有的PD-1，也有大家都有的侷限性。”以上Biotech創始人表示，PD-1的侷限性在於只有25%左右的有效性，效率較低，各家藥企都在尋求差異化打法，但真正的差異化還是在於提高有效性，“不管靠運氣還是靠能力，誰能把它的有效性提高到40%、50%，誰就勝出。”
創新非常難，PD-1是百年難得一遇的藥品創新，上文中的Biotech創始人認為，尋找能夠配合PD-1提高效率的聯合用藥，也是一種創新。在這個意義上，那些擁有PD-1的藥企，它們的PD-1是它們各自的底色，“百濟神州等也是一樣要去尋找配合PD-1的（新靶點、新聯用方式）”，總體來看，擁有PD-1當然不是累贅，“這批國內Biotech是第一批次參賽選手，有先發優勢。”
這次君實的“逆勢定增”更像是一個明確的訊號，不管新老Biotech們都要改變打法了。
對於新晉Biotech們來說，像以往那樣靠投資機構們“攢局“或者一個明星科學家/醫生就能給公司估值數億元的時代一去不返。
“年長几歲”的Biotech們已經有了上市產品，在向Biopharma轉型途中，必須繼續差異化，也就必須繼續創新，苟日新、日日新。
信達、君實、百濟神州都確實已經走上了個性化道路，在遇到資本寒流時，明星藥企的壓力更大，“Biotech還好辦，大不了我們就砍掉一半管線，走慢一點。但君實它們盤子大，它們必須保住自己的地位，不進則退。”
二、行業向下，創新向上
國產PD-1賣得不好，主流的詬病將其歸因於創新得不夠，這確實是事實，但如果對此的分析僅停留在這個程度，恐怕也太粗暴，粗暴的歸因往往於事無補。
根據國家藥監局的資料，無論是按藥物品種還是臨床試驗登記數量統計，國內臨床試驗中抗腫瘤藥物的作用靶點仍相對集中，其中PD-1和PD-L1尤為突出，“先不管這些藥在商業上成功與否，整個單抗研發體系、生產體系在短短几年內基本上達到與歐美同樣的水平。”
這裡的意義——根據以上Biotech創始人的看法，主要是把中美醫藥整個前沿領域的差距縮小了，雖然還是“me too”、“me better”，“但只是我們的原創可能少一點，但是我們跟得並不慢，況且只用了六七年的時間，我們取得的成績並不差，大家都在繼續走，整個行業還是樂觀的，融資也每天都在進行。”
如今，評定國內生物藥創新水平“差”的標準是美國的藥物創新水平，很多人觀察美國市場後，對國內biotech以及創新藥的發展難掩悲觀，比如國內的first-in-class和best-in-class還是難以與之抗衡。但起碼在現階段來看，將美國設定成“對照組”並不公允。
一個可以被接受的說法是，美國的Biotech歷史能追溯到上世紀70年代，時間跨度長達50年，國內創新藥的發展歷程不過數年而已。
更深層次的原因，還必須考慮到支付體系、人才、資金等因素，目前我們也許並不算是最適合創新的豐沃土壤。放在全球來看，即使是發達國家，真正醫藥創新成產業化的也就美國一個國家，這也與其歷史沉澱和科研轉化、單一市場量大高度相關。
“當下最需要的，不是first-in-class藥物，不是突破性的藥物，中國需要的是真正高質量的仿製藥，以及高質量的me-too藥，來滿足中國14億人當中絕大多數人的需求。”信達PD-1出海失敗後，曾於紐約市政府供職的醫藥專家孟八一在《財經》上如此表示。
而國內支付這一塊的壓力，不斷向融資這頭傳導。但針對如今業內常討論的醫藥行業融資難問題，在幾位投資人看來，準確的表述應該是“部分藥企融資難”問題。
一級市場的資金規模沒有縮減，變化更明顯的，是投資人的風險偏好，面對Biotech會更謹慎。
現在的情況有點像“疫情封控時大家覺得買不到菜，但是為了吃飯，最後不管是啥菜大家還是得買。”一位投資人比喻道，他表示，業內的收購意願依舊強，融資環境相對壓力大了，但現在一級市場資金也依舊充足，“即使大家不情不願地去投，但最後還是會花出去。”
一方面，醫藥資本市場確實遇到“寒流”，另一方面，醫藥行業“融資每天也都在進行”。或許相比前幾年來說，這算是融資遇冷，但這也是一個行業的融資市場開始走向理性的表現，從市場經濟的角度長遠來看，利好整個行業的業態發展。
一言以蔽之，國內Biotech的創新水平是還不夠，但融資還會融，投資還會投，生物醫藥行業還會繼續下去。“生物醫藥行業不能以今年或者明年為刻度，你要拉長到至少10年以後，這樣看這個行業還是穩妥的。”以上Biotech創始人表示。
按照產業變現的角度看，Biotech公司還會長期持續活躍，它實際上代表了創新的最前沿。另一位投資人同樣表示，創新藥行業代表國內的最高行業創新標準，“但Biotech們能不能活這麼好？能不能再那樣好融資？能不能像2020年的時候大家蜂擁而上？我認為不會，市場有個優選的過程。”
過去五年，中國biotech從寥寥無幾到百舸爭流，未來還會有“沉舟側畔千帆過”的情景。
逆水行舟，不進則退，不管是Biotech還是Biopharma，接著走下去，總比停在原地好。
這趟旅程如同坐在飛機上，萬米高空雖高，高處不勝寒，本身就有墜機風險，時不時還會有氣流顛簸，十多年前希拉里在接受楊瀾採訪時的一句話用在這裡很合適，You’re willing to take a risk， follow your heart， pursue your dreams.
三、摸著石頭過河
談到國內的創新藥，總是繞不開和大洋彼岸做一番對照。
在很多業內人士看來，美國的醫藥創新已經形成各司其職的生態，其中一個創新的鏈條是：VC支撐高校科研成果轉化，源源不斷地催生Biotech公司，有的去上市，有的被製藥巨頭收購。
Biotech是“啃下”早期藥物研發這塊“硬骨頭”的主力之一，同樣在FDA每年批准的新藥中，biotech居功至偉。根據FDA等的資料，自2011年至2018年，Biotech上市的新藥佔到了FDA批准總數的50%左右，其中2016年-2018年，這一比例超過了60%。
“大多數創新是小公司做的，而不是大公司做的。”隨著大公司逐漸以降低成本和風險為目標，它們已經將合作和收購Biotech的管線，視作增加創新引擎的重要手段。Biotech在前方不斷“開荒”和試錯，big pharma和Biopharma收到手裡做內部驗證，出現階段性突破就推向商業化。
“（驗證是）好的東西就留下推向市場，不好的就在這個過程中死掉了，這可能是一個比較健康的發展軌跡。”一位投資人說道。
如果以上世紀70年代第一波Biotech浪潮為起點，美國的醫藥創新生態得以演變至今，並非一日之功。過去的50年間，其Biotch也經歷了商業化的探索、掙扎和妥協。
截至1994年，在美國25家前沿的生物技術公司中，僅有7家公司的收入達到1億美元以上，其中只有4家顯示盈利，剩下的大多數銷售能力欠缺。
研發的護城河難以逾越，商業化的壁壘同樣無法快速建立。
基因泰克在被羅氏收購後，才實現了盈利。Biotech逐漸認清現實，即便研發做得好，商業化的能力也無法同步。此後，Biotech與製藥巨頭的併購逐漸成為常態。而從成立到被收購，前者可能要花費十多年。
而那些從Biotech脫穎而出，真正轉型成功的，如Gilead、Regeneron、Amgen、Biogen等，無不是成立後經歷了10年甚至更長的時間，才推出了第一個產品。在無藥可賣的漫長時間中，需要一個更成熟的資本市場來支援。
“有的Biotech都是臨床前管線也能上市，它的股價並不高，市值也就兩三億美金。”上述投資人表示，這樣它就不用融資到B輪C輪，轉身投奔二級市場拿錢。美國納斯達克的估值定價很成熟，美股的製藥公司平均估值要比A股低一倍。
在國內，對於一些風投資本和創業者來講，雙創專案很多是為上市做準備的。但上市了並不意味著萬事大吉，上市只是第一步，實際上專案質量才能決定命運。
如果資料很好，有可能被大藥廠以高溢價收購；如果資料一直不好，那麼這家公司可能就退市了。比如市值只剩幾百萬美元，它就離摘牌退市不遠了。“整個機制是比較成熟的，能夠讓好專案真正跑出來。”
如今其二級市場最新的變化是，它對於Biotech的估值正在迴歸冷靜。最明顯的標誌是XBI掉得一塌糊塗——從最高點跌下來近70%，XBI是指具有標杆屬性的美股納斯達克生物醫藥指數。
Biotech市值暴跌、股價哀鴻遍野，從理論上講，現在是製藥巨頭髮起收購狂潮的好時機。
資料顯示，美股上半年生物醫藥的併購數量已接近往年全年。製藥巨頭的未來現在部分取決於收購這些Biotech，或至少合作新的治療方法並推向市場。如果沒有這些交易，大藥廠可能會發現自己正接近專利懸崖的邊緣，而後方並沒有充足的“替補隊員”。
反觀國內的創新藥，僅僅在過去六七年間，乘著政策、人才和資本的東風就扶搖而上。首先在資本市場上就大不一樣，無論是港股18A還是科創板，如今Biotech的週期還沒走完：即便股價和市值都“打骨折”，但還沒有一家Biotech（18年以後上市）退市。
在政策方面，去年7月，監管層開始直擊創新藥的同質化。過去或許還能靠fast-follow/me too/me better佔有一席之地，如今追求first in class/best in class才能活得久。
現在不論是君實的定增，還是貝達的定增，不難理解它們是在為接下來的生存競爭積極“囤糧”。
國內的醫藥產業正駛入創新升維的下一個階段，醫藥生態的鏈條向前轉動，模仿創新的時代將一去不返。
未來還會有黑馬突圍出來嗎？如果有，應該是那些追求真正自主創新、真正解決臨床痛點、滿足未被滿足的臨床需求的企業。
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