醫藥創新投資的風險點

對醫藥企業創新能力的分析基於對醫藥研發流程的深度理解，醫藥研發的流程通常包括：立項——新藥發現——臨床前研究——臨床研究——批准上市——臨床四期。一個新藥的誕生通常需要經歷10-15年的時間，平均成本高達26億美元，並伴隨極高的失敗風險，這是醫藥投資中首先需要仔細判斷的問題。

圖1 藥品研發各環節成功率與平均時間

1、立項

立項是指在進行新藥研發前，對專案的可行性調研和分析，特別是對藥品上市後市場變化的預測。在立項中，需要考慮市場、技術、資金、銷售模式、適應人群等問題。例如思考產品是否具備更好的療效、更低的毒副作用、更佳的患者依從性等問題。立項最大的風險在於，錯誤的選題常造成資金、人才的嚴重浪費，甚至企業的破產。

2、新藥發現

新藥發現包括四個步驟，即藥物靶點的確定、檢測模型的確定、先導化合物的確定和最佳化、候選藥物的確定。在新藥發現中，國內製藥企業常見的做法是選定國外已有的靶點，利用計算機模擬篩選獲得先導化合物，利用蛋白質工程改造等技術最佳化先導化合物，最終篩選得到候選藥物。這種fast follow模式在當前國情下仍是最適宜的模式，新靶點的研發風險過高，投入過大，需警惕。

表1 新藥發現的核心環節

3、臨床前研究

臨床前研究是指藥物進入臨床研究前進行的化學合成和天然產物提純研究。研究主要包括確定藥品名稱和命名依據；原料藥工藝研究、製劑工藝研究和確定化學結構或組分的試驗等；藥理試驗、毒性試驗、動物藥代動力學（體內吸收、代謝、排洩）等。藥物安全性評價（DSE）是臨床前研究重要的一環，即利用試驗動物，觀察和測定藥物對機體的損害和影響程度。

表2 臨床前試驗的主要任務

4、臨床研究

臨床試驗通常包括四個階段：1期（安全性預測）——2期（有效性試驗）——3期（較大範圍的臨床研究）——4期（廣泛的安全性、有效性考察）。前三期處於藥物臨床研究階段，四期為藥品上市後的監控。（各階段研發成功率見圖1）

1期臨床為首次人體試驗，摸索健康人體對藥物耐受性、劑量、藥代動力學的臨床研究。受試者用藥的劑量逐漸爬坡，直到不能耐受的藥物劑量則為最大耐受劑量，同時醫生密切記錄受試者的血藥濃度、排洩反應和副作用等情況。

2期臨床試驗的重點在於初步評價藥物對適應症患者的有效性和安全性，通常應用安慰劑或已上市藥品作為對照進行評價。2期臨床試驗作為承上啟下的階段，需要解決的核心問題在於確定新藥作用於目標患者的最大和最小有效劑量範圍，為3期臨床提供參考。作為驗證藥物是否有效的關鍵步驟，2期臨床失敗率最高，是判斷藥物能否上市的重要環節。著名的重慶啤酒乙肝疫苗事件便是倒在了臨床二期。

3期臨床試驗在1、2期的基礎上，將試驗藥物、安慰劑或上市藥物用於更大範圍的病人身上，進行擴大的多中心臨床試驗。透過隨機、對照、雙盲實驗（RCT），驗證新藥在特定目標人群中的有效性和安全性。由於3期臨床受試患者範圍大，更容易確定不同患者人群的劑量方案，觀察較不常見或遲發的不良反應。

4期臨床試驗是在藥品上市後，在廣泛使用條件下觀察藥品療效和不良反應，也可幫助企業改進給藥劑量，發現新的適應症等。

表3 四期臨床試驗的目的、方法、入組人數等

考量研發投入與研發投入佔比

除了研發的高風險，“創新”的泛濫亦給投資帶來了不少難題。在國家創新戰略的驅動下，凡是製藥企業，均會將創新掛在嘴邊，甚至常常提及原始創新，表現為替尼爆炸，PD-1氾濫。可是，這其中的“水分”值得考究。