週末，醫藥行業的領袖孫飄揚同志直言“醫藥估值泡沫很大”。
第一反應：飄總你瞎說啥實話。週一如果醫藥股在 $恆瑞醫藥(SH600276)$ 帶領下暴跌，飄總你要負全責。
第二反應：醫藥泡沫大不大，看和誰比，要是和半導體、軟體服務比，那是小巫見大巫了。你看那些半導體、軟體股，幾百倍、幾千倍的估值，人家實控人就不“瞎說”，而是默默用減持來回應泡沫，大股東都快減成戰略投資者了，用黃金美元來收割和嘲笑接盤小散。飄總自損身價的客觀評價，友情提醒，真是有格局、有情懷啊，不愧是行業領袖，佩服。回憶了一下，上一個類似表態，還是若干年前剛上市的全聚德，只不過全聚德是家國企，而且話說的更委婉。
這兩年創新藥概念很火，醫藥類上市公司紛紛轉型開始做創新藥，究其原因，無非是化藥受一致性評價影響，首仿的價格優勢沒了，再來個集採大幅降價；中藥受制於輔助用藥、醫保控費。整個醫藥行業利潤下滑，被動轉型。
我只能這麼說：願景很美好，現實很殘酷。
中國目前的創新藥集中在幾個領域：一是小分子的me-too，二是單抗藥物的快速跟隨（只要序列不同，雖然同一靶點但仍然屬於創新藥，比較典型的是目前的PD-1；如果序列相同，就是生物仿製藥biosimilar）。
我覺得至少有幾個方面，很可能不如預期：一是能不能做出來，二是做出來、盈利能否符合預期，三是盈利週期的問題。
一、做出來的風險
做創新藥哪有那麼容易。儘管我們選擇的是ME-TOO，或者已知靶點，但失敗的可能性往往是非常高的。
幾個簡單例子：
麗珠集團，2018年注射用重組人源化抗人腫瘤壞死因子α單克隆抗體Ⅱ期臨床試驗完成，隨後在2019年的年報中已經找不到對該產品的描述。究其原因，麗珠的抗人腫瘤壞死因子α單克隆抗體是個創新藥，對三期的PK試驗沒有太大的信心，加上三期臨床費用高昂，實在沒有繼續做下去的必要。
$上海醫藥(SH601607)$ ，2014年重組人腫瘤壞死因子受體突變體-Fc融合蛋白注射液獲得臨床試驗批件。I期臨床研究中，未找到合適方法提高入組患者血藥濃度，專案終止，累計投入6,973.55萬元。
國內研發的急先鋒海正藥業，這兩年主動終止的專案也是成堆。
去看看國內研發的品種，有多少無進展的，其實無非是估計會失敗、乾脆放在那裡得了。
我身邊一個真實的例子：五年前的事情了，當時想投資的一家單抗企業A，做了不少單抗藥；A的創始人是從安進到藥明都當過領導的、在國內很頂尖的人才。
後來就其中一個靶點新藥（這個靶點還很新，五年過去了，國內只有一家在半年內拿到臨床批件）和我另外一個朋友B合作開發。B是全國單抗研發實力排前幾名的專家，看完所有資料後，要求A補充三個試驗，拿到三個試驗結果後放棄了合作，私下和我說，無效。
A的技術能力在國內也屬頂尖，尚且如此。
那些轉型到單抗領域、靠外包的公司，又能懂多少呢？
再說個另類的例子，比如PD-1。怎麼評價PD-1療效優劣呢？其中很關鍵的一項指標為應答率。
為何同一靶點產品，應答率會不同呢？因為同一個靶點，（1）有不同的結合部位，（2）結合的牢固程度不同，脫落後應答率自然下降。那麼怎麼提高應答率呢？
國外是透過反覆的試驗來篩選、證明。
國內主流做法是：選病人。選擇PD-1表達率高的病人做臨床試驗，你的產品應答率自然就高。
如同考試前，出題老師先給劃了100個重點，最後考卷上100道題全包含在這100個重點裡。
赤裸裸的作弊。
但我相信，哪怕某次考試過關，但你的學識、能力終會得到公正的審評，終會被淘汰。
二、做出來、盈利能否符合預期
1、醫保問題
大家捨棄仿製藥，源於一致性評價後、集採大幅降價。
創新藥就沒有這個問題了嗎？
創新藥的研發成本，尤其是單抗藥物，很高，需要量價保證。
醫療改革的目的是什麼？我認為很大一個原因是醫保基金入不敷出，所以透過集採，壓縮藥企、醫院醫生集團利潤，剔除中間代理環節。在仿製藥上省錢，好不容易減小窟窿，會把省下的支出全部給創新藥？我覺得很可能不會。前兩天，諾西那生鈉注射液，澳大利亞醫保剛剛啪啪打臉；一個孤兒藥都無法全球定價進醫保，指望大品種高價進醫保？
其實從目前幾次招標已經看的很清楚，創新藥不進醫保沒有銷量保證；進醫保，50%以上大幅降價。未來這種情況可能愈演愈烈，大路貨的創新藥，可能生命週期內都無法覆蓋研發成本。
2、me-too問題
藥品的更新迭代速度太快了。me-too類新藥不是護城河。
舉個簡單例子：信立泰的阿利沙坦酯。我個人的感覺，這玩意和氯沙坦差不多（阿利沙坦酯在體內胃腸道吸收的過程中被酯酶完全水解成唯一的藥理活性代謝產物EXP3174，是已經上市藥品氯沙坦的代謝物之一）。關鍵性臨床試驗，顯示阿利沙坦酯240mg的降壓療效不劣於氯沙坦鉀50mg（請注意劑量）。氯沙坦顯然不如隨後的厄貝沙坦、纈沙坦（氯沙坦94年上市，後面兩個上市晚，PK不過根本無法上市），由此阿利沙坦酯的定位可知。現如今厄貝沙坦、纈沙坦已經被集採，作為當年被信立泰高價收購、me-too氯沙坦的創新藥阿利沙坦酯，又該何去何從呢？可能剛開始醫保照顧一下，給個相對尚可的價格，可現在的醫保兩年一調，兩年後呢？
再比如說， 擱在五年前，我們去看 $貝達藥業(SZ300558)$ 的埃克替尼，會覺得很驕傲。可現在回頭看，無非是一個一代產品的ME-TOO而已，主流已經是二代阿法替尼、達克替尼（相信透過一致性評價，過不了幾年就會雨後春筍），三代奧西替尼也已經問世。當二代替尼被集採，你的一代替尼何去何從呢？未來這種速度會越來越快，最終變成研發一代落後一代，產品生命週期過短。
當然，論ME-TOO，恆瑞當仁不讓（當然這是曾經的恆瑞），例如瑞馬倫唑，原研是瑞士Paion AG公司，苯磺酸瑞瑪倫唑，恆瑞撿漏直接換了個酸根，變成甲苯磺酸瑞瑪倫唑。你說未來原研專利到期、大家一致性評價出來的時候，恆瑞的甲苯磺酸瑞馬倫唑何去何從（不過恆瑞的體量，到時估計也不在乎了，但其他小企業類似情況呢？）
三、全行業效率問題
現在做一個單抗藥物，估計花費得3-5個億吧。
類似PD-1，國內有40家以上申報吧，那麼保守估計，最終合計研發費用得150億以上（實際大多數可能做不下去）。
按照目前的預測，2025年，PD-1在中國的市場也只是100億以內，這還是終端價，換算成企業利潤估計能到20億不錯了，這還沒有考慮未來可能的產品降價……假設這40家都做出來，那麼至少需要7年以上的時間，整個行業才能把這個品種的研發費用回本、還不考慮投入的利息、機會成本。7年後，誰直到會咋樣呢。。。。
綜上，全行業去搞創新藥，是急功近利的行為，事實上，90%的企業不具備這種能力，只是去賭博罷了。
/xz