洪熙元年(1425年)5月，朱高熾暴卒，享年48歲，葬於獻陵。從登基到去世，朱高熾在位時間不足十個月。去世前三天，他還在日理萬機地處理朝政，而身體不適到“崩於欽安殿”前後僅兩天時間，胡名人黃景昉稱他“實無疾驟崩”。
壯年天子，登基未足一年便“無疾驟崩”，其中必有緣由。但《明仁宗實錄》、《明史·仁宗紀》等，都隻字不提其死因。究竟朱高熾因何暴卒已成歷史之謎，多年來人們對此有兩種不同的看法：
一種觀點認為，朱高熾死於嗜慾過度。朱高熾之貪慾好色人所共知，大臣李時勉在他即位不久就曾上一奏疏，其中有勸他謹嗜慾之語。仁宗看了奏摺後，怒不可遏，當即令武士對李時勉動刑，李時勉險些喪命。直至垂危之際，他仍難忘此恨，說“時勉廷辱我”。由此可見，朱高熾確實縱慾無度，李時勉奏疏觸及其痛處，否則不會如此耿耿於懷。
朱高熾因縱慾過度而得不治之症，在明人陸釴《病逸漫記》中有記述：“仁宗皇帝駕崩甚速，疑為雷震，又疑宮人慾毒張後，誤中上。予嘗遇雷太監，質之，雲皆不然，蓋陰症也。”“陰症”之說出自朱高熾時一太監之口，應當有一定的可信度。當時治療此等“陰症”恐無特效良藥，這使一些奸佞之徒有機可乘。對此，《明史。羅汝敬傳》中曾有記載，“……先皇帝(仁宗)嗣統未及期月……獻金石之方以致疾也。”由此看來，導致他死亡的直接原因，可能是服用治“陰症”的金石之方而中毒身亡。
但也有學者透過對蛛絲馬跡的考察，認為朱高熾是被其長子朱瞻基、即繼他之後登位的宣宗害死的。朱高熾生性溫厚仁慈，嗜慾享樂，為此曾引起朱棣的不滿。朱高熾長子朱瞻基卻與其父相反，他善騎射，諳武事，熱衷權利，工於計謀。朱棣在世時，朱高熾即位，雖立朱瞻基為太子，但已察覺他非安分之輩，故屢有勸誡之語。可是，朱瞻基迫不及待地為自己早日登基籌謀，為此不顧親情。洪熙元年(1425年)3月，朱高熾命朱瞻基南行祭陵(鳳陽的皇陵與南京的孝陵)。朱瞻基於4月14日離京，隨侍朱高熾的宦官海濤，是朱瞻基的親信，他按預先密謀，5月13日加害朱高熾。朱瞻基離京後，卻沒有按既定日程行進，而是直奔南京。但在離開南京前，南京城中就有傳言“仁宗上賓”。要知道，當時北京還未發喪，也無如今現代化的傳播工具，可見朱高熾“上賓”是在一些人預料之中的。當時朱瞻基還說：“……予始至遽還，非眾所測。”顯示他有人們難以想象的重大安排。他匆匆北返，在途中等待?詔而來的海濤，於6月3日抵達北京。一到北京，就有大臣勸誡：人心洶洶，不可掉以輕心。朱瞻基答曰：“天下神器非智力所能得，況祖宗有成命，孰敢萌邪心!”顯示一切都在自己的掌握之中，流露出對弒父謀位活動的自信和自得。
當然，兩種看法孰是孰非，現在還沒有確鑿的證據。今後，隨著人們掌握的史料不斷增多，相信最終會給出一個滿意的解釋。