【文/ 觀察者網專欄作者 岑少宇】
之前做了幾期影片，希望每次透過小段子講一個小觀點，不過很多朋友都極有求知慾，覺得太不滿足了。今天我們乾脆大幹一場：鍾南山領銜的關於連花清瘟膠囊的論文，最近正式發表了，不妨把每一部分都好好學習一下。
最後也會提到一些熱點問題，比如連花清瘟的應用是否不講辯證？這樣的研究是否存在“廢醫驗藥”的嫌疑？以及研究人員與連花清瘟膠囊的製造商以嶺藥業的關係等等，辨析下某些人的質疑是否有道理。如果對論文本身不大有興趣的朋友，也可以直接跳到後面看。
論文題目很長，叫《中草藥連花清瘟膠囊改變用途後，在新冠病人中的有效性與安全性：一個多中心、前瞻性、隨機對照試驗》（Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial）。
光題目裡，就有幾個關鍵點。首先是“膠囊”。中草藥因為有效成分不明確，研究結果有時會受到質疑，比方說你拿這批藥材熬藥做的研究結論是“無效”，他拿那批藥材做的“有效”，兩邊到底誰更準確，是不是因為藥材本身的差異造成的？或者處理方法的差異造成的？即使有同樣的處理流程，多了這麼個環節，多少也會增加出現偏差的風險，有時候就說不清楚了。
“膠囊”作為一個標準化程度相對比較高的製劑，可以減少這方面的質疑。
第二個關鍵詞是多中心。
就是說這項研究是多個試驗點同時進行的，參與的研究者不同，按照相同的方法試驗。雖然影響因素可能更多了，難度更大，但在這樣的情況下，如果依然得出有效的結論，那就更為可信了。
我國1985年的《新藥審批辦法》裡就規定，“每一種新藥的臨床研究醫院不得少於3個”，而“增加適應症的中成藥”，也是《新藥審批辦法》規定的新藥。現在用的是2007年透過的《藥品註冊管理辦法》，裡面有專門一章是“多中心試驗”。可見我國對臨床試驗的重視。
第三個關鍵詞是前瞻性。
與前瞻性相對應的，是回顧性。前瞻性就是先設計試驗，再蒐集資料，回顧性是蒐集已經有的臨床資料，總結總結。臨床問題比較複雜，非研究人員之前蒐集的資料，未必完整，你想要這個，他蒐集的是那個，所以回顧性研究往往被認為質量相對較低，前瞻性的質量相對更有保證。
導言部分
下面我們來看看正文。在導言裡，論文特別提及新冠病毒會造成“肺部炎症和浸潤，以及全身炎症細胞因子風暴，及時治療是治療Covid-19的關鍵”。
作者還說“傳統醫藥經過了長期的演化”，“被證明對流感有效”，“受此啟發，傳統中藥被改變用途，用於新冠治療”。
這裡還沒有明確提及連花清瘟，句末引用的文獻來源是《中國青年報》的報道。
但在句中說對“流感有效”時，引用了一項發表在《中華醫學雜誌：英文版》上的2011年的雙盲研究，正是連花清瘟膠囊治療H1N1的。
這項研究是北京佑安醫院與以嶺醫藥研究院下面的國家中醫藥管理局絡病重點研究室等機構共同完成的。研究雖然沒有設定空白對照，但與奧司他韋相比，病程中位數、病毒脫落時間中位數都沒有顯著性差異，在發熱、咳嗽、咽喉疼痛、乏力的持續時間，以及靠打分計算的病情嚴重性上，則顯著改善。
下一句，作者引用別人的研究說，對幾種候選藥物已有所探究。
這裡說得稍微有點模糊，因為緊接著上面的“傳統中藥”，我一開始以為是幾種中藥候選者。
不過仔細看引用的文獻，其實是武漢病毒所和國家應急防控藥物工程技術研究中心發表在《細胞研究》上的“給編輯的信”。他們透過體外試驗，研究了一批現代藥物，包括利巴韋林、噴昔洛韋、法匹拉韋、萘莫司他、硝唑尼特、瑞德西韋和氯喹，結論是瑞德西韋和氯喹可以有效抑制病毒。
這說明，看論文不能想當然，畢竟現在和幾十年前不同，文章都是惜字如金，難免有模糊的地方，一定要再去看看引用的文獻。
作者隨後說，“在最近發表的文獻中，以嶺藥業的連花清瘟膠囊可以在體外顯著抑制新冠病毒複製，改變病毒形態，顯示出抗炎症的活性”。這項體外研究也是由鍾南山團隊完成的。
當然，不管是瑞德西韋、氯喹，還是連花清瘟，體外研究確實不能真正作數，主要的意義在於啟發人們進行下一步的臨床研究，或者機理研究。可以說，它基本完成了“歷史使命”。
論文接著提出，“連花清瘟膠囊可能顯著（could significantly）改善主要症狀（如發熱、咳嗽、乏力），縮短病程”。
此處引用了兩篇文章，一篇是發表在中文雜誌《世界中醫藥》上的《連花清瘟顆粒治療54例新型冠狀病毒肺炎患者臨床分析及典型病例報道》，另一篇也是中文文獻，發表在《中醫雜誌》上的《中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎疑似病例63例臨床觀察》。
這兩篇文章都基於連花清瘟顆粒，質量不算高，都是單中心、回顧性研究，樣本數量也偏低。
而且前一篇沒有對照，當然也沒有顯著性檢驗，原話也比較謹慎，是“明顯改善”，其實沒有提“顯著”這樣的術語。
後一篇雖然有對照，有顯著性檢驗，但病人收入時按照當時的第四版診療標準只是疑似病例，由於試劑盒供應等問題，沒有納入核酸標準，作者解釋說，按第五版“現均為臨床診斷病例”。但我們在第七版裡可以看到，確診病例還是要核酸或抗體檢測，所以這樣的研究存在非常大的漏洞。
回到鍾南山他們的論文，接著就提到新冠肺炎診療方案第七版也有連花清瘟膠囊，不過沒有具體展開。我們回顧下，方案僅僅是在“醫學觀察期”，臨床表現“乏力伴發熱”時，推薦了連花清瘟膠囊或顆粒，是三種藥物中的一種。
有這些鋪墊，也就引出了新研究的必要性。
方法部分
下面我們進入“方法”部分。論文開篇就明確，這是項“開放性研究”（open-label），也就是“非盲法”，沒有什麼“單盲”“雙盲”。
在“方法”部分比較後面的地方，作者回過頭來，簡單解釋了下不採用“盲法”的原因：重大公共衛生事件有緊急性。
我認為這是很可以理解的，今年1月時我就寫過一篇文章《抗擊新型冠狀病毒，傳統醫學理應有自己的位置》，提到“現在很多中醫論文質量不高也是實情，但在防治疫情方面的研究有其特殊性。”
我還引用了世衛組織非典報告裡的一段話：“專家認識到，當非典這一新的流行病正在傳播時，對治療手段進行研究有著重重困難與挑戰。由於醫療資源的相對稀缺，以及臨床工作之繁重，對非典的臨床研究面臨前所未有的困難。儘管如此，研究人員為改進研究設計，確保質量，減少誤差，已竭盡全力。”面對新冠，情況也是類似的。
回到論文，作者接著報告了臨床試驗註冊情況，根據註冊號2000029434，可以在中國臨床試驗註冊中心檢索到“連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 隨機、對照臨床試驗”。
申請人韓碩龍所在單位是以嶺藥業，研究負責人是鍾南山、張伯禮、李蘭娟等。研究實施負責單位則是河北以嶺醫院與武漢大學人民醫院，“經費或物資來源”填的也是以嶺藥業。
再看病患的選擇，試驗申請時是兩組各120人，現在總共284名病人，因為考慮了一個“脫落率”的概念，就是有些病人即使進組了，也可能會因為種種原因中途“脫離”，論文裡給出的估計是10%以內。
最初納入評估的病人則高達480名，可見入組淘汰之嚴格。沒有核酸檢測，就刷掉了140人，CT上沒有肺炎症狀，又刷掉21人，同時，患者必須有發熱、咳嗽、乏力中的任一症狀。
論文還寫明瞭許多其他排除因素，這在試驗申請頁面上能看到中文版。
下一小節是“療法”，介紹了連花清瘟膠囊的主要成分，並指明試驗用藥是由製造商提供的。常規療法基於第七版診療方案，主要是支援性治療，包括氧療、抗病毒治療和對症治療。
在流程中講了一組是隻用常規療法，另一組加上連花清瘟膠囊，一日3次，每次4粒，總共14天。不過在試驗註冊時，還提了“或顆粒每次1袋”。可能是為了提高研究質量，在實際操作中也許統一用了膠囊。
“症狀恢復”或說改善的標準，是至少有一項主要症狀，也就是咳嗽、發熱或乏力，完全緩解（complete remission）。
臨床治癒的標準，則要同時滿足以下所有條件：體溫恢復3天以上，症狀恢復，胸部CT有明顯改善，連續兩次病毒RNA測試陰性（間隔至少一天）。
試驗的主要終點也就是主要的觀察指標，是症狀恢復率，次要終點是症狀恢復的時間、單一症狀的恢復率和時間、CT改善的比例、臨床治癒的比例、核酸檢測改善率與時間。
為什麼要說這麼多標準、終點呢？因為它們挺重要的。比如之前號稱“人民的希望”的瑞德西韋，中美研究結果有一定差別，引發了到底有效無效的爭議。中國研究團隊的曹彬教授就談到了終點問題，他的“研究終點採用了國際公認的六等級複合終點指標。NIH一開始的設計和我們一樣，也是複合終點指標，但是後來進行了修改。”
另外，曹彬還提到“我們的研究更嚴格，要求入組病人必須在發病的12天以內，而NIH的研究沒有做這方面的限制。”
確實，在全世界範圍內，針對新冠病毒的臨床試驗，像曹彬教授這樣更為細緻的設計，還是比較少的。
在“終點”這一小節裡，還有一句比較重要的話。“乏力和咳嗽的強度是由病人自己報告的。”也就是病人主訴。這裡可能會引發比較大的爭議，因為沒有盲法，如果不像發熱那樣，規定37.3度以上算發熱，選擇的終點只能靠病人主訴的資訊來衡量，那麼這些單項資料發生偏差的可能還是不小的。
但我們也要考慮到疫情期間實際條件的限制，雖然有像曹彬教授那樣的雙盲試驗，畢竟只是鳳毛麟角，無法強求每個研究都能做到雙盲。
在循證醫學中，雙盲比起非盲是等級更高的證據，但在連花清瘟沒有更高等級證據的時候，也可以參考相對低等級的證據。循證醫學是一個包容性很強的體系，不是說必須有雙盲，如果全世界真的什麼高等級證據都沒有，只有“專家意見”說有效，那也是循證醫學的一部分。有些人對循證醫學的排斥根本沒有道理。
至少，研究者們是不排除“盲法”的，在有條件的情況下，還是儘量引入了盲法。比如在這篇論文裡，CT的檢查就是由一位經驗豐富的放射科專家做的，這位專家身上就用了“盲法”，他對手頭病例的分組情況不知情。
統計分析裡面提到了FAS和PPS的概念，前者是全分析集，後者是符合方案集，就是剔除一些偏離方案的病例。在這項研究中，影響不大，因為兩組都恰好各只剔除了3例。
結果與討論部分
下面再簡單談談結果。很多媒體都已經報道過了。主要終點，也就是症狀恢復率或說改善率是顯著提高的，其他包括症狀恢復的中位時間，以及發熱、乏力、咳嗽的單項改善時間，臨床治癒率，CT等指標也都有顯著差異。
至於對病毒直接的作用，之前有報道引用鍾南山的話，“連花清瘟膠囊對病毒抑制作用有一些，但是很弱。”而在論文中的說法是，連花清瘟與病毒轉陰率的改善“無關”（not associated with），轉重症的比例用的是兩組“類似”（similar）。雖然說用什麼語言來表述差異不顯著的結論，並沒有定規，但多少也可以反映出作者們的態度。
結果還有一部分是安全性分析，連花清瘟作為一個上市已久的藥品，確實也沒有出現什麼意外的結果。主要的不良反應是丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高。
在討論部分，作者們談到了新冠與SARS的一些相似性，指出沒有有效的抗病毒藥物。引用在《新英格蘭醫學雜誌》上的文獻表明，患者入院後統計，88.7%有發熱，67.8%有咳嗽。因此，突出了連花清瘟面對這些佔比很高的病例時，可能很有價值。
隨後討論的是炎症風暴，引用了多篇體外研究的論文，指出連花清瘟可以在體外抑制一些炎症因子的釋放。不過體外試驗畢竟有侷限性，而作者們的臨床試驗確實也沒有直接檢測炎症相關的指標，因此他們比較含蓄地說：“更高的臨床治癒率和CT恢復率也可能與抗病毒的活性有關（could also be associated with），或許（probably）也與抗炎症效應相關”。
反正“討論”部分本來就是可以探討一些間接的聯絡或推測，提到這些可能的相關性也是慣例。另一方面，作者明確指出了，關於病毒轉陰的臨床結果，與體外的抗病毒結果不符合。
之後作者引用了《中國中藥雜誌》上的一篇文章，《基於臨床經驗和分子對接技術的抗新型冠狀病毒中醫組方快速篩選模式及應用》，認為連花清瘟的關鍵成分連翹和金銀花可以阻斷新冠病毒與血管緊張素轉化酶，也就是ACE2的結合。
這項篩選研究選取了“2003年國家公佈的中醫藥防治SARS方案，以及近期國家、各省市和知名專家公佈的防治新型冠狀病毒肺炎方案的中醫方劑”，把裡面已知的主要成分的結構和ACE2去匹配，如果結合能力強，就有可能阻斷病毒的結合。
《基於臨床經驗和分子對接技術的抗新型冠狀病毒中醫組方快速篩選模式及應用》中的配圖
其他幾篇被引用的文獻，則提到廣藿香緩解腹瀉，改善宿主胃腸道的防禦能力；紅景天有緩解肺部損傷的功能；大黃可以有效拮抗刺突蛋白與ACE的結合，並抑制炎症因子的釋放，從而緩解肺部損傷。這些都是連花清瘟的成分。
值得注意的是，這些研究基本都是動物試驗，如小鼠、大鼠、兔等，或是生化研究，離臨床都還很遠。
另一個有趣的點是，所引文獻裡的是紅景天（Rhodiola rosea），而作者在之前介紹主要成分時提到的是大花紅景天（Rhodiola crenulata）。
最後，作者們指出，在只有血漿療法有效的情況下，連花清瘟或許可以推薦給病人，用以減輕症狀，改善臨床結果。
但是作者們也坦誠，試驗設計有侷限性，再次說明因為事態緊急，需要及時治療患者，沒有采用盲法。在結論部分，作者也說未來要全面評估療效，雙盲試驗還是有必要的。
至於沒有使用安慰劑對照，作者們解釋，在傳染病迅猛爆發時，用安慰劑是不合醫學倫理的。
另外，作者們認為治療時長的確定是基於經驗，但延長治療時間是否能達成更好的療效，還需要更多的研究。他們在這裡保留了一些不確定性，在這些不確定性中，甚至還可能有這樣的情況：治療時間延長，兩種療法的效果沒有拉開、反而趨近。新冠已知有相當多患者可以自愈，出現這種療法隨時長趨近的可能性到底多大，難以斷言，就見仁見智吧。
幾個熱點問題的探討
· 連花清瘟能有多大作用？
疫情期間，一些關於屍體解剖的新聞裡突出了“痰栓”，有些人就將某些藥物、裝置與此相聯絡。等到連花清瘟的報道多了後，也有人脫離論文與作者們自己的表述，對其改善症狀的意義，與痰栓、炎症等的關聯過度聯想。
其實作者們在“討論”部分提到的與炎症相關的資訊，基本都是很鬆散的，離臨床也很遠，因此推斷也留有極大的餘地，這是學術論文裡常見的現象。
關於“痰栓”，不妨引用首都醫科大學附屬北京朝陽醫院副院長童朝暉2月28日在武漢寫下的診療筆記：
2月28日：關於屍體解剖出現痰栓
國家有難、有疫情，應該全國上下齊心協力抗擊疫情，救治患者。可每每這個時候牛鬼蛇神都跑出來，心懷鬼胎地推薦各種離奇的治療方案、不著邊際的藥品、裝置。屍體解剖出現痰栓、出現化膿性改變，這是很正常的現象，因為屍體解剖的都是病情很重死亡的患者，這些患者往往在後期合併有細菌或者真菌。其實新冠病毒肺炎（呼吸衰竭，ARDS）的屍體解剖發現的是病理改變和之前的病毒肺炎包括SARS等大同小異，主要是肺水腫、間質性肺炎、肺纖維化的改變。一些不良廠商抓住痰栓、炎症反應等，就大肆鼓吹自己的藥品，鼓吹吸痰機。在臨床上，病毒肺炎ARDS（急性呼吸窘迫綜合症）患者在合併細菌和真菌感染之前痰還是比較少，氣道還是比較幹。ARDS患者如果不給充分氧療，不給正壓通氣就用吸痰機吸痰，那幾乎100%死亡，你自己試試。要想做好呼吸支援，就要求做好吸痰、氣道管理等，是日常工作的一部分。
· 連花清瘟的應用是否不講辯證？
在鍾南山多次提及連花清瘟後，有些中醫愛好者發出了一些質疑，認為連花清瘟這樣的藥不講究辯證，不能體現中醫的精髓。證與症狀不同，辯證試圖把握病理變化的本質，確實不是症狀的簡單堆積。
但在古今中外的比較中，有些人為了突顯中醫的特色與價值，過於強調“辯證”“一人一方”等概念。然而，只講辯證和不講辯證，是兩個極端，都是對中醫的片面認識。在實際運用中，有大量只需對症，不需辯證的情況。
就以新冠肺炎診療方案第七版為例，其中在臨床治療期，也就是針對確診病例，固然列了許多如“寒溼鬱肺證”“溼熱蘊肺證”等證型，但在“醫學觀察期”，只舉了兩類臨床表現的症狀，一是乏力伴胃腸不適，二是乏力伴發熱。
作為全國中醫藥力量的集體智慧的結晶，應該說，這份方案充分體現了中醫藥界主流的認識，並非什麼都要提“證”。一說中醫就是辯證，和一說現代醫學就是雙盲，在思維方式上倒有相似之處。遇到那些只會把“辯證”兩個字掛在嘴邊，甚至說得神乎其神的“愛好者”，我們反倒要長個心眼，怕不是遇到了什麼江湖騙子。
· 鍾南山的研究是否存在“廢醫驗藥”的嫌疑？
有些“中醫愛好者”甚至從“不講辯證”，進而引申到“廢醫驗藥”這樣的大帽子。
誠然，作者們使用了現代的臨床試驗方法，雖然整體沒有使用盲法，但看CT的放射科醫生用了盲法，而且作者在結尾也強調了將來使用雙盲的必要性。
此外，作者引用的文獻還採用了很多現代藥學的手段，比如之前提到的對中藥成分的結構篩查等。
從這些表面現象看，似乎是有種只在“驗藥”的感覺。然而，“驗藥”始終是主流的目標之一，雖然困難重重，有些藥廠也有惰性，但總體上在往這個方向走。歸根結底，“驗藥”與“廢醫”完全是兩碼事，從科學上講，“廢醫”根本是個偽命題（這點以後有機會再詳談）。
我們從作者引用的那些與藥學相關的參考文獻中，還可以看出現代科學對藥方改進的重大價值。比如前面提到的紅景天與大花紅景天，或許可以嘗試改變藥方中紅景天的具體種類；又如，可以參考作者引用的藥物篩選文章，根據藥材主要分子與受體結合的能力，在原有配伍的基礎上，嘗試調整具體的配方比例。
當然，藥物篩選等方法和體外實驗一樣，都只是一種提示，實際效果還是要臨床檢驗，也要考慮到臨床檢驗需要的人力、物力，和可能取得的效果，判斷是否值得進行這樣的改進。
· 藥品說明書和研究為何完美對應？
有人質疑說，論文的“指標也很怪，主要指標就是後來藥品說明書增加的那三個症狀，但這三症狀在診療方案里根本沒提對應的治療”。言下之意，似乎研究是為了在新冠疫情下推廣藥物“量身定做”的。
我查了下，以嶺藥業確實在4月14日就釋出公告，稱新說明書獲批。說明書中的【功能主治】項增加“在新型冠狀病毒性肺炎的常規治療中，可用於輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力”。媒體報道此事時說，在國家藥監局網站查詢“連花清瘟”，結果顯示僅有以嶺藥業獲批。
當時論文還沒有正式發表，審批也需要時間，申請肯定要早得多，應該是基於剛完成的研究申請的。3月，鍾南山等已經在公開場合多次提及連花清瘟，主要也是基於這項臨床研究。
從時間上看，2月15日完成試驗，到3月前有足夠的時間得到初步結果。根據研究結果，申請新的說明書，一一對應也很正常，並沒有先上車後補票的嫌疑。
前面提到過，“乏力和咳嗽的強度由病人主訴”，在沒有盲法的情況下，確實有值得商榷之處，但這只是研究者們根據現實條件做出的選擇，沒有理由懷疑和說明書修改有什麼關係。
至於診療方案裡沒有專門提及這三個症狀，也很容易解釋，畢竟診療方案的制定者們，與審批的國家藥品監督管理局不是一套班子。
· 研究人員與連花清瘟膠囊的製造商以嶺藥業是何關係？
之前我們提到，在臨床試驗登錄檔上，申請人韓碩龍所在單位是以嶺藥業，“經費或物資來源”填的也是以嶺藥業。不過，看正式發表的論文中，“資金”部分裡寫的是，由國家重點研發計劃“新冠肺炎應急專案”和廣東省中醫藥局等提供資金，以及一些北京、河北、澳門大學等專案的資金。
可見，就像作者在論文中所說的，以嶺藥業提供的應該只是試驗藥物。因此，在“利益衝突宣告”部分，作者簡單地寫了“無”（None）。
還有人挖出鍾南山曾與以嶺藥業的創始人吳以嶺院士，曾共建“南山-以嶺肺絡聯合研究中心”等等。然而，吳以嶺、鍾南山都是院士，研究中心很可能只是學術合作，沒有證據證明存在商業行為。
論文裡已經寫明瞭由以嶺藥業提供藥物，通訊作者之一還是以嶺醫院院長賈振華，引用的文章也有與以嶺研究院相關的，根本沒有要隱藏與以嶺藥業或以嶺集團的關係。如果真要隱瞞什麼利益衝突，誰會這麼操作呢？而且，論文裡還寫了“無”利益衝突，可謂白紙黑字，如果真有利益衝突，哪天曝光了豈不是加倍的醜聞？誰會這麼傻，給自己挖坑呢？
從醫學上講，試驗設計、臨床意義當然可以探討，捕風捉影實在是沒有必要吧。
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